与ＣＣＲ５结合并在Ａｓｎ２９７用糖链糖基化的抗体，所述抗体特征在于，在所述糖链中为６５％或更低的岩藻糖量在抗炎症治疗中具有改进的性能。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗CCR5的afucosy Iated抗体及其用途本专利技术涉及抗CCR5的afucosylated抗体、生产所述抗体的方法、包含所述抗体的 药物组合物，及所述抗体在治疗炎症病况(例如急性和慢性移植排斥)中的用途。
技术介绍
已知趋化因子及其受体通过介导白细胞运输参与同种异体移植排斥。Panzer， U.等人(Transplantation 78(2004) 1341-50)报导过在急性人同种异体移植排斥中 的 CCR5 阳性 T 细胞募集，Luckow，B.等人(Eur. J. Immunol. 34 (2004) 2568-78)在 CCR5 缺乏的动物中观察到移植物内金属蛋白酶水平的降低和动脉硬化。另外，Gao，W.等 人(Transplantation 72(2001) 1199-1205)证明，在用CCR5特异性单克隆抗体处理 的小鼠和CCR5缺乏的小鼠中具有延长的同种异体移植存活。Schroeder，C.等人， J. Immunol. 179 (2007) 2289-2299 探讨了一种 CCR5 拮抗剂在食蟹猴(cynomolgus)心脏同种 异体移植模型中的作用以研究在炎症和同种异型免疫中的CCR5调节。此外，一个在人移植 受体同龄群组中的回顾性研究揭示CCR5缺乏患者(δ 32)显示了延长的同种异体移植存活 (Fischereder, Μ.，等人，Lancet 357 (2001) 1758-1761)。在实验模型中，由于受体-配体相互作用的冗余性，单种趋化因子的缺乏或阻断不 能保护同种异体移植免受急性排斥(Fischereder，M.，等人，Lancet 357(2001) 1758-1761 ； Gao, W.，等人，Transplantation 72(2001) 1199-1205 ；Hancock, W. W.，等人，Curr. Opin. Immunol. 12(2000)511-516 ；Hancock, W. W.，等人，Curr. Opin. Immunol. 15(2003)479-486)。WO 01/78707涉及抑制移植排斥的方法，所述方法包含施用CCR5功能的拮抗剂。单克隆抗体经细胞介导的效应子功能可通过改造其寡糖组分而增强，如Umana， P.，等人，Nature Biotechnol. 17 (1999) 176-180 和 US6, 602, 684 所述。在癌症免疫 治疗中最广泛使用的IgGl型抗体是在每个CH2结构域的Asn297具有保守的N-连接 的糖基化位点的糖蛋白。Asn297连接的2个复杂双触角寡糖埋藏在CH2结构域之间， 和多肽骨架形成广泛的接触，它们的存在对抗体介导的效应子功能(例如抗体依赖性 细胞毒作用(ADCC))是必需的(Lifely，Μ. R.，等人，Glycobiology 5 (1995) 813-822 ； Jefferis, R.,等人，Immunol. Rev. 163(1998)59—76 ；Wright, Α.禾口 Morrison，S. L. ，Trends Biotechnol.15(1997)26-32)。Umana, P.,等人，Nature Biotechnol. 17(1999) 176-180 和TO 99/54342显示了在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中过表达β (1,4)-N-乙酰氨基葡 萄糖转移酶III (“ GnTIII)，一种催化分叉的寡糖形成的糖基转移酶，显著增加了抗 体在体外的ADCC活性。Ν297的糖组成的改变或消除也影响其与Fc γ R和Clq的结合 (Umana, P.，等人，Nature Biotechnol. 17(1999) 176-180 ；Davies, J.，等人，Biotechnol. Bioeng. 74 (2001) 288-294 ；Mimura, Y.，等人，J. Biol. Chem. 276 (2001) 45539-45547 ； Radaev, S.，等人，J. Biol. Chem. 276 (2001) 16478-16483 ；Shields, R. L.，等人，J. Biol. Chem. 276 (2001) 6591-6604 ；Shields, R. L.，等人，J. Biol. Chem. 277 (2002) 26733-26740 ； Simmons, L. C.，等人，J. Immunol. Methods 263 (2002) 133-147)。Iida, S.，等人，Clin. Cancer Res. 12 (2006) 2879-2887 显示，加入岩藻糖基化抗 ⑶20抗体可抑制非岩藻糖基化抗⑶20抗体的效力。1 9的(10yg/ml)非岩藻糖基化4和岩藻糖基化抗CD20抗体混合物的效力低于1，000倍(0. 01 μ g/ml)稀释的单独非岩藻 糖基化抗CD20抗体的效力。他们推断非岩藻糖基化IgGl (不包括岩藻糖基化相似物)通 过其与Fc γ RIIIa的高度结合可躲避血浆IgG对ADCC的抑制作用。Natsume，Α.，等人，在 J. Immunol. Methods 306(2005)93-103中显示，去除人IgGl型抗体的复杂型寡糖中的岩藻 糖导致抗体依赖性细胞毒作用(ADCC)的强烈增强。Satoh，Μ.，等人，Expert Opin. Biol. Ther. 6 (2006) 1161-1173讨论了将非岩藻糖基化的治疗抗体作为下一代治疗抗体。Satoh 的结论是，认为仅包含非岩藻糖基化的人IgGl形式的抗体是理想的(治疗抗体)。Kanda, Y.，等人，Bioteehnol. Bioeng. 94(2006)680-688 比较了岩藻糖基化抗 CD20 抗体(96%岩 藻糖基化，CH0/DG441H5)和非岩藻糖基化抗CD20抗体。Davies, J.，等人，Bioteehnol. Bioeng. 74(2001) 288-294报导，就抗CD20抗体而言，增加的ADCC和增加的FcyRIII结合 相关。增强单克隆抗体的细胞介导的效应子功能的方法已被描述于例如WO 2005/018572、WO 2006/116260、WO 2006/114700、WO 2004/065540、WO 2005/011735、WO 2005/027966,WO 1997/028267,US 2006/0134709,US 2005/0054048,US 2005/0152894、WO 2003/035835 和 WO 2000/061739 中。专利技术概述本专利技术包含与CCR5结合并在Asn297被糖链糖基化的抗体，所述抗体其特征在于， 在所述糖链中的岩藻糖量为65%或更低。本专利技术包含与CCR5结合并在其Asn297被糖链糖基化的抗体，所述抗体其特 征在于，在所述糖链中的岩藻糖量在一个实施方案中为5-65%，在另一个实施方案中为 20-40% ο根据本专利技术，包含这些岩藻糖量的所述抗体被进一步称为afucosylated。本专利技术包含与CCR5结合并在其Asn297被糖链糖基化的抗体，所述抗体其特征在 于，显示了与Fc γ本文档来自技高网...
【技术保护点】
与ＣＣＲ５结合并在Ａｓｎ２９７用糖链糖基化的抗体，所述抗体的特征在于，在所述糖链中的岩藻糖量为６５％或更低。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2008-1-15 61/011,348与CCR5结合并在Asn297用糖链糖基化的抗体，所述抗体的特征在于，在所述糖链中的岩藻糖量为65％或更低。2.根据权利要求1的抗体，其特征在于在所述糖链中的岩藻糖量为5%和65%之间。3.根据权利要求1或2的抗体，其特征在于NGNA量为或更少，和/或N-端α-1， 3_半乳糖量为或更少。4.根据权利要求1-3中任一项的抗体，其特征在于NGNA量为0.5%或更少。5.根据权利要求1-4中任一项的抗体，其特征在于N-端α-1，3-半乳糖量为0.5%或 更少。6.根据权利要求1-5中任一项的抗体，其特征在于抗体为嵌合的、人源化的或人抗体。7.根据权利要求1-6中任一项的抗体，其特征在于与CCR5的亲和力为约10_13至 ICT9M(Kd)。8.根据权利要求1-7中任一项的抗体，其特征在于包含SEQID NO :06的⑶Rs作为重 链互补决定区(CDRs)和SEQ ID NO 07的CDRs作为轻链CDRs, SEQ ID NO 08的CDRs作为 重链 CDRs 和 SEQ ID NO 09 的 CDRs 作为轻链 CDRs, SEQ ID NO 10 的 CDRs 作为重链 CDRs 和 SEQID NO 11 的 CDRs 作为轻链 CDRs，SEQ ID NO 12 的 CDRs 作为重链 CDRs 和 SEQ ID NO 13 的 CDRs 作为轻链 CDRs，SEQ ID NO 14 的 CDRs 作为重链 CDRs 和 SEQ ID NO 15 的 CDRs 作为轻链 CDRs，SEQ ID NO 16 的 CDRs 作为重链 CDRs 和 SEQ ID NO 19 的 CDRs 作为 轻链 CDRs, SEQ ID NO 16 的 CDRs 作为重链 CDRs 和 SEQ ID NO 20 的 CDRs 作为轻链 CDRs, SEQ ID NO 17 的 CDRs 作为重链 CDRs 和 SEQ ID NO 1...
【专利技术属性】
技术研发人员：J奥尔，A贝尔松，M布兰特，JM洛拉，S里斯，DC博里，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH
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