治疗手术疼痛的麻醉乳液制剂制造技术

本发明专利技术提供了治疗患者术后疼痛的方法和组合物。在本方法中，通过给予患者有效量的麻醉乳液制剂，例如，芬太尼乳液制剂，治疗患者的术后疼痛。在某些实施方案中，乳液制剂包括麻醉活性剂、油、水和表面活性剂。本发明专利技术还提供了制备本乳液制剂的方法以及包含本乳液制剂的药剂盒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗手术疼痛的麻醉乳液制剂相关申请的交叉引用按照35U. S.C. § 119(e)，本申请要求美国临时专利申请系列61/053，571 (2008年 5月15日申请)的申请日作为优先权；本文结合其公开内容作为参考。简介可以将疼痛定义为与实际或潜在的组织损伤有关的、使人不愉快的感觉和情绪 感受。它是受生理和心理因素影响的复杂过程。疼痛典型地是主观感觉，并且许多卫生保 健专业人员没有受到有效地评价或治疗疼痛的培训。每年超过两千万患者经历手术过程。术后的疼痛(可互换地称为切口后疼痛)，或 手术或外伤性损伤之后出现的疼痛，是严重的，并且常常是难控制的医学难题。疼痛通常局限在邻近手术位点的范围内。术后疼痛具有两个临床重要方面，即静 止痛或当患者没有移动时出现的疼痛，和机械性疼痛，这种疼痛由于运动(咳嗽/打喷嚏， 起床，理疗，等等)而加重。对于大手术来说，术后疼痛控制的主要问题是目前使用的药物 具有各种显著的副作用，这种副作用可以使康复延迟、延长住院治疗时间和使某些脆弱患 者面临严重的并发症的危险。治疗术后疼痛所使用的三个主要类别的药学药物是阿片类镇痛药、局部麻醉剂和 非甾族抗炎药(NSAID)。在手术期间，这些类别药物中的两类(阿片类镇痛药和NSAIDs)典 型地全身性给予，而局部麻醉剂(例如通道阻断剂)是非全身性给予的。手术之后为了止痛而全身性给药常常是不适宜的。例如，手术之后全身性给予阿 片类物质可以导致恶心、抑制肠功能、尿储留、抑制肺机能、心血管性影响和镇静作用。已经用于术后疼痛治疗的一种阿片类物质止痛药是芬大尼。芬太尼是化合物 N-(-苯乙基-4哌啶基)丙酰替苯胺的通用名，其是有效的可注射的止痛药。参见美国专利 US 3，164，600。芬太尼是阿片类激动剂，并且具有阿片类物质例如吗啡和哌替啶的许多药 效。然而，与这些阿片类物质相比，芬太尼显示出很小的安眠活性，很少引起组胺释放，并且 呼吸抑制更短暂。芬太尼是可商购的，可以静脉内、颊内(糖锭_透粘膜)和透皮给药。迄今为止，已经研制了各种可注射的芬太尼制剂。一种这样的制剂是枸橼酸芬太 尼组合物(在美国销售，商品名SUBLIMAZE )，其包含枸橼酸芬太尼、USP注射用水和能够将 PH值提高至6. 5的足够的氢氧化钠。不同的枸橼酸芬太尼组合物已经在欧洲销售(商品名 FENTANEST )，其仅仅由芬太尼和USP注射用水组成，完全没有考虑pH值调节问题。 虽然可注射的芬太尼制剂具有应用性，但这种制剂确实还存在某些缺点。例如，可 注射的芬太尼制剂可以导致不希望有的中枢神经系统介导的副作用，例如，呼吸抑制、镇静 作用和眩晕。因此，还需要研制与现行注射制剂效果一样、但具有中枢神经系统所介导副作用 的低发生率的注射制剂。概述本专利技术提供了治疗患者术后疼痛的方法和组合物。在本方法中，通过给予患者有 效量的麻醉乳液制剂，例如，芬太尼乳液制剂，治疗患者的术后疼痛。在某些实施方案中，乳液制剂包括麻醉活性剂、油、水和表面活性剂。本专利技术还提供了制备本乳液制剂的方法以及 包含本乳液制剂的药剂盒。附图的简要说明附图说明图1说明了 Fentanest 对疼痛相关的分数的影响(相对于时间，在小鼠中)。图2说明了芬太尼乳液A对疼痛相关的分数的影响(相对于时间，在小鼠中)。图3显示了 Fentanest 和芬太尼乳液A对疼痛的抑制。效果用曲线下面的面积 来表示(％ Fentanest )。图4显示了由Fentanest 和芬太尼乳液A引起的斯特劳布举尾反应的持续时间。 静脉内给予0. IOml体积的制剂。给药之后观察斯特劳布举尾反应1小时，并将反应的持续 时间进行合计。显示的结果是说明反应的动物的平均值士SEM。柱中的数值表示显现了斯 特劳布举尾反应的动物的数目。每组六个动物给予Fentanest 或芬太尼乳液A。附图5显示了由Fentanest 引起的一个方向运动(locomotor)行为(例如，环形 (round)运动行为的持续时间)。静脉内给予0. IOml体积的Fentanest 和赋形剂。显示 的结果是六个动物的平均值士SEM。*p < 0. 05(Dunnett' s多重比较)。图6显示了由芬太尼乳液A引起的一个方向运动行为(例如，环形运动行为的持 续时间)。静脉内给予0. IOml体积的芬太尼乳液A和赋形剂。显示的结果是六个动物的平 均值士 SEM。*p < 0. 05 (Dunnett' s 多重比较)。图7显示了由Fentanest 和芬太尼乳液A引起的一个方向运动行为(例 如，环形运动行为的持续时间)的比较。显示的结果是六个动物的平均值士SEM。*p < 0. 05(Dunnett' s 多重比较)。详细说明本专利技术提供了治疗患者术后疼痛的方法和组合物。在本方法中，通过给予患者有 效量的麻醉乳液制剂，例如，芬太尼乳液制剂，治疗患者的术后疼痛。在某些实施方案中，乳 液制剂包括麻醉活性剂、油、水和表面活性剂。本专利技术还提供了制备本乳液制剂的方法以及 包含本乳液制剂的药剂盒。在更详细地描述本专利技术之前，应该理解，本专利技术不局限于所描述的具体实施方案， 并且当然可以有变化。还应该理解，本文使用的术语仅仅是为了描述具体实施方案的目的， 并不是用来加以限制，这是由于本专利技术的范围仅仅由附加的权利要求来限定。在提供数值范围的情况下，应该理解，除非上下文清楚地另外规定，否则在该范围 的上下限之间的每个居中值(到该下限单位的十分之一)和该宣称范围中的任何其它确定 的或居中的值都包括在本专利技术范围之内。这些较小范围的上下限可以被独立地包括在较小 的范围内，并且还包括在本专利技术范围之内，以在所宣称的范围内的任何具体排除限制为条 件。如果所宣称的范围包括一个或两个限制，排除所包括限制的任何一个或两个的范围也 包括在本专利技术中。本文用数值提供某些范围，在数值之前使用术语“大约”。本文使用术语“大约”来 对它后面的精确数值提供字面支持，以及对接近或近似于该术语后面数值的数值提供字面 支持。在确定数值是否接近或近似于具体列举的数值时，接近或近似于未列举的数值可以 是上下文中所提供的数值，只要基本上等同于具体列举的数值即可。除非另外定义，本文使用的所有技术和科学名词具有与本专利技术所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。虽然还可以在本专利技术的实践或试验中使用与本文所 描述那些相似或等效的任何方法和物质，但现在描述代表性的说明性方法和物质。将该说明书中引用的所有出版物和专利通过引证结合到本文，如同每个单一出版 物或专利是具体和单独地指明被引证结合那样，并且通过引证结合以披露和描述与所引用 的出版物有关的方法和/或材料。任何出版物的引用是指为申请日之前公开的内容，不应 该理解为对于由于先前的专利技术而使本专利技术不享有居先于这种出版物的权利的承认。进一步 的，所提供的出版日期可能不同于实际出版日期，其可能需要独立地确定。应该注意到，本文和附加权利要求中使用的单数形式“一种(a) ”、“一个(an) ”和 “该(the)”包括多个对象，除非上下文另外清楚地规定范围。应该进一步注意的是，权利要 求可能撰写成为排除任何任选的要素。因此，这种声明用来充当在前的基础，针对的是使用 与权利要求要素的叙述有本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗患者术后疼痛的方法，所述方法包括：给予所述患者可有效治疗所述患者术后疼痛的数量的麻醉乳液制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2008-5-15 61/053571;US 2009-4-15 12/424382治疗患者术后疼痛的方法，所述方法包括给予所述患者可有效治疗所述患者术后疼痛的数量的麻醉乳液制剂。2.按照权利要求1的方法，其中所述麻醉乳液制剂包括阿片类物质。3.按照权利要求2的方法，其中所述阿片类物质是芬太尼。4.按照权利要求3的方法，其中所述麻醉乳液包含 芬太尼；油； 水；和表面活性剂。5.按照权利要求4的方法，其中所述芬太尼以0.1至10mg/ml范围的数量存在。6.按照权利要求5的方法，其中所述油以0.05至200mg/ml范围的数量存在。7.按照权利要求4的方法，其中所述表面活性剂选自蛋黄磷脂或大豆磷脂。8.按照权利要求4的方法，其中所述乳液制剂进一步包含乳化增强剂。9.按照权利要求8的方法，其中所述乳化增强剂是油酸。10.按照权利要求4的方法，其中所述乳液制剂进一步包含丙三醇或丙二醇。11.按照权利要求4的方法，与Fentanest 枸橼酸芬太尼注射制剂相比较，其中所述 乳液制剂显示出类似的效果。12.按照权利要求4的方法，与Fentanest 枸橼酸芬太尼注射制剂相比较，其中所述 乳液制剂显示出降低的中枢神经系统介导的副作用。13.一种乳液制剂，其包含 芬太尼；油； 水；和表面活性剂。14.按照权利要求13的乳液制剂，其中所述芬太尼以0.1至10mg/ml范围的数量存在。15.按照权利要求13的乳液制剂，其中所述油以0.05至2...

【专利技术属性】
技术研发人员：锅田喜一郎，日比彻，
申请(专利权)人：帝国制药美国公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]