治疗慢性疲劳综合征的Ｂ细胞耗竭剂，如抗－ＣＤ２０抗体或其片段制造技术

本发明专利技术第一方面涉及耗竭Ｂ细胞的抗－ＣＤ２０抗体或者其结合ＣＤ２０的抗体片段，用于治疗慢性疲劳综合征以及肌痛性脑脊髓炎。本发明专利技术特别涉及优选人源化的抗－ＣＤ２０单克隆抗体或者其片段在治疗慢性疲劳综合征／肌痛性脑脊髓炎对象中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗慢性疲劳综合征的B细胞耗竭剂，如抗-CD20抗体或其片段本专利技术第一方面涉及治疗慢性疲劳综合征和肌痛性脑脊髓炎的耗竭B细胞的 抗-CD20抗体或者其结合CD20的抗体片段。特别地，本专利技术涉及优选人源化的抗-CD20单 克隆抗体或者其片段在治疗受累于慢性疲劳综合征/肌痛性脑脊髓炎的对象中所述疾病 的应用。另一方面，本专利技术涉及一般用于治疗受累于慢性疲劳综合征和肌痛性脑脊髓炎的 对象中所述疾病的B细胞耗竭剂(cbpleting agents)。
技术介绍
慢性疲劳综合征慢性疲劳综合征(CFS)特征在于无法解释的严重疲劳，持续至少连续六个月，伴 有职业、社会或者个人活动的先前水平明显降低。患者也通常经历持久或者复发的如短期 记忆力或者注意力受损、肌肉疼痛、无关节炎迹象的关节疼痛、头痛、睡眠异常以及运动后 精疲力竭等症状(Fukuda K，et al. , 1994,Ann Intern Med 121 :953_9et al 1994)。许多 研究已经示出血液测试或者放射研究中的微细改变，但是还没有生物标记或者诊断测试。全世界CFS的流行程度被认为是至少0.5%，且女性男性比率为3 Kffyller VB. 2007，Acta Neurol Scand Suppl 187 :7_14)。CFS的病原学还未明确。各种假说包括免疫学、病毒学、神经内分泌学以及心理学 机制。推测CFS的发病机制是多因素的，且包括主体(host)和环境因素(Devanur & Kerr 2006)。在2007年11月的新近综述中，描述了当前CFS的优先研究领域中迫切需要阐述 CFS 的发病机制(Kerr JR et al.，2007，J Clin Pathol 60 113-6)。许多患有CFS的患者在发生疲劳之前具有急性病毒感染史。尽管研究数据指出免 疫系统激活证据，但是疾病机制仍未知。在2001年成立合作研究小组，以阐明CFS的分子 机制，旨在开发诊断测试及指导开发更特异性的治疗(Devanur LD, Kerr JR. 2006，J Clin Virol 37:139-50)。在CFS中已经进行了一些基因表达研究，根据免疫应答和防御机制中的功能失调 表明存在特异性但复杂的基因变异。一项微阵列研究揭示CFS中16个基因的差异表达，提 示T细胞激活及神经元和线粒体功能紊乱(Kaushik N, et. Al.，2005，J Clin Pathol 58 826-32)。另一项微阵列研究使用来自在埃巴病毒(EBV)感染之后发生CFS的患者以及感 染EBV但是未发生疲劳的对象的外周血单个核细胞总RNA的系列样品，推断出影响线粒体 功能和细胞周期的一些基因失调(Vernon SD, et. Al.，2006，BMC Infect Dis 6:15)。在 CFS中进行的另一项基因表达研究提示运动应答基因包括参与膜转运和离子通道的一些基 因的失调(Whistler Τ, et. al. ,2005, BMC Physiol 5:5)。近年来，在CFS中进行的基因 网络分析表明在临床表现和严重性方面不同的七个不同的基因组亚型(Kerr J，et. al., 2007，J Clin Pathol)。一些其它研究致力于CFS中全局基因表达(Fang H，et. al.，2006，Pharmacogenomics 7 429-40 ；Whistler Τ, et al. ，2003，J Transl Med 1 :10)。基因表达数据不是结论性的，但是提示在CFS中存在代表多种细胞功能的基因表 达失调，且可以表明所述疾病具有异源发病机制。CFS研究的主要论题是持续免疫失调，随后是急性外源刺激如病毒感染。据报道与 CFS相关的微生物病原体是埃巴病毒(Lemer AM, et al. ,2004, In Vivo 18 101-6)、肠道病 毒(Chia JK, Chia AY. 2007, J Clin Pathol)、细小病毒B19 (Matano S，et al. ,2003, Intern Med 42 :903-5)、巨细胞病毒(Lerner AM, et al.，2002，In Vivo 16 :153_9)、人疱疹病毒 类型 6 (Chapenko S, et al.，2006，JClin Virol 37Suppl 1 :S47_51 ；Komaroff AL. 2006， J Clin Virol 37Suppll :S39_46)、肺炎衣原体(Nicolson GL, et al.，2003，Apmis 111 557-66)。然而，数据不一致(Soto NE, Straus SE.，2000，Herpes 7 :46_50)。近来对于感染后疲劳综合征的研究发现与在感染后立即康复的对照组相比，在 超过12个月的时期在离体(ex vivo)细胞因子产生方面并无不同(Vollmer-Corma U， et al.，2007，Clin Infect Dis 45:732-5)。其它研究主张尽管通过激活的T细胞数目 增加以及细胞因子水平提高表明免疫激活证据，但是CFS患者可能具有降低的免疫细胞功 能，伴有低NK细胞细胞毒性和免疫球蛋白缺陷(Patarca R. 2001，Ann N YAcad Sci 933 185-200)。其它研究报道了与对照组相比，CFS患者中大量循环B淋巴细胞，改变的NK细胞 亚系，也具有增加的粘附分子表达(Tirelli U，et al.，1994，ScandJ Immunol 40:601-8)， 而其它研究示出在CFS患者中减少的⑶56+NK-细胞和减少的⑶4+和⑶8+T-淋巴细胞 (Racciatti D，et al.，2004，Int Jlmmunopathol Pharmacol 17:57-62)。也发现来自 CFS 患者的T细胞和NK细胞表达较低水平的细胞内颗粒蛋白-穿孔蛋白，表明介导细胞毒性的 能力降低。一项研究示出在CFS患者中与免疫功能相关的实验室标记中的一些异常(Klimas NG, et al. ,1990, J Clin Microbiol 28:1403-10)。最一致的结果是低 NK 细胞细胞毒性， 但是也有⑶8+T-细胞增加、⑶20+B-细胞数目增加以及共表达⑶20和⑶5的B细胞亚系 增加(Klimas et al 1990)。这些资料在一定程度上由一项研究支持，该研究报道在CFS患 者中激活的⑶8+细胞毒性T淋巴细胞扩增以及NK细胞活性明显降低(Barker Ε, et al.， 1994. ClinInfect Dis 18 Suppl 1 :S136_41)。近来一项对比CFS患者与对照组的研究报道在体外促有丝分裂刺激之后T细 胞和NK细胞上的⑶69表达降低，表明由这些细胞介导的细胞免疫性的早期激活失调 (Mihaylova I，et al. ,2007, Neuro Endocrinol Lett28 :477_83)。然而，CFS中免疫失调数据不一致，一项对比CFS患者与抑郁症患者、多发性硬化 症患者以及健康对照组的淋巴细胞亚系的研究发现τ本文档来自技高网...

【技术保护点】
Ｂ细胞耗竭剂，用于治疗慢性疲劳综合征和肌痛性脑脊髓炎。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2008-1-2 08000006.0;US 2008-1-2 61/018,551B细胞耗竭剂，用于治疗慢性疲劳综合征和肌痛性脑脊髓炎。2.权利要求1的B细胞耗竭剂，其是耗竭B细胞的抗-CD20抗体或者其结合CD-20的 抗体片段。3.权利要求2的耗竭B细胞的抗-CD20抗体或者结合CD20的抗体片段，其是单克隆抗 体或者其结合CD20的抗体片段。4.权利要求2的B细胞耗竭剂，其是人源化抗-CD20抗体或者其结合CD20的抗体片段。5.权利要求2的B细胞耗竭剂，其是结合CD20的耗竭B细胞的CD20抗体片段，优选选 自由F(ab' )2、F(ab' )、Fab、Fv和sFv组成的组中的抗原结合片段。6.前述权利要求任一项的B细胞耗竭剂，其选自人源化抗体Rituximab.Ofatumumab, Ocre 1 izumab、GAlO 1、BCX-301、VeItuzumab 或者 DXL 625。7.权利要求1的B细胞耗竭剂，其是MethotrexatTRU-015或者SBI-087。8....

【专利技术属性】
技术研发人员：O梅拉，O弗吕格，
申请(专利权)人：卑尔根技术转移公司，
类型：发明
国别省市：NO[挪威]