磁换能器制造技术

本发明专利技术涉及具有高ＳＡＲ值的生物相容性磁性纳米粒子的制造，所述生物相容性磁性纳米粒子当暴露于交变磁场时，产生大量热量。所产生的热量尤其可以用于治疗目的，特别是，用于对抗癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及生物相容性磁性纳米粒子的制造，所述生物相容性磁性纳米粒子当暴 露于交变磁场时，产生大量热量。所产生的热量尤其可以用于治疗目的，特别是，用于对抗癌症。磁性纳米粒子可以通过多种方式将磁场能量转化成热量。纳米粒子除通过所谓的 磁滞损耗(hysteresis loss)发热外，还可通过弛豫(分别为Ν θ 和Brown弛豫)生热。 所产生的热能的量取决于交变磁场的磁场强度(振幅)和频率。在指定的磁场强度和频率 下，可利用所谓的比吸收率(specificabsorption rate, SAR)值或比功率损耗(specific power loss,SLP)值估算产热效率。根据测量所用的质量(单位克)校正物质的SAR值， 并以单位[瓦/克(W/g)]表示。不过，磁性物质的SAR值还取决于其它因素，例如粒度 和粒子形式、物质的各向异性和金属含量。根据Jordan等人[Internationaljournal of Hyperthermia, 1993，第9卷，第1期，51-68]所开发的方法，优选在100千赫(kHz)频率和 高达18千安/米(kA/m)磁场强度下，测定SAR值。此处，SAR值是根据所述物质的铁含量 进行校正来表示(毫瓦/毫克铁(mW/mgFe))。
技术介绍
生物相容性磁性纳米粒子常常是由所谓的沉淀工艺制成。这在文献[例如DE 196 14 136 Al]中通过多个实例来描述。由于这些粒子是在水溶液中制造，故可以轻易地功能 化并通常具有良好的生物相容性。然而，以此方式制造的粒子显示相对较低的SAR值，因此 无法满足本专利的创新需求。还可以通过所谓的趋磁细菌(magnetotactic bacteria)制造磁性纳米粒子[W0 98/40049]。用此方式制造的纳米粒子具有较高SAR值。然而，所述制造工艺相当复杂并且 成本高昂。此外，粒子沉降相对较快，由此大大限制了可能的应用。多年来，已知金属络合物在有机溶剂中的热分解，会导致形成胶体或纳米粒 子[例如 Smith 等人，J. Phys. Chem. 1980，84，1621-1629]。可以通过 Peng 等人[US 2006/0211152 Al]和Hyeon等人[W0 2006/057533 Al]所公开的方法，制得具有不同粒度 的单分散粒子。然而，利用此方法制造的粒子只能分散于有机溶剂中，因此不具有生物相容 性。此外，利用此方法制造的粒子的SAR值较低。此类(疏水性)粒子于水中的分散液主 要可通过将壳层改性来获得[例如，Wang等人，Nano Lett.，2003，3 (11)，1555-1559 ；或De Palma等人，Chem. Mater, 2007,19，1821-1831]。这些方法是建立在用亲水性配体直接交换 疏水性配体的基础上。这些涂布法只产生薄(单层)涂层，而这不满足本专利技术的稳定生物 相容性涂层的要求。此外，粒子的胶体稳定性有限，以致无法用此方法涂布本专利技术的粒子。 另外，只能涂布粒子的高度稀释的分散液。因此，在工业规模上，尚无令人满意的有关本发 明粒子的分散液的技术解决方案。此外，所述分散液中所用物质或溶剂通常具有较高毒性， 由此限制了生物相容性。根据DE 196 14 136 Al，还可以通过用硅烷涂布，获得生物相容性铁氧化物纳米粒子，但此方法只适用于所述粒子已分散于水中的情形，而疏水性粒子无法用硅烷或二氧化硅容易地涂布。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的是提供在交变磁场中具有高SAR值的生物相容性磁性纳米粒 子，其中粒子的涂层是由厚度在0. 5纳米到10纳米、优选1纳米到6纳米的范围内并且更 优选为3纳米的稳定的含硅壳层组成。测定SAR值时所用交变磁场的强度优选在3与18 千安/米的范围内，而且频率在1千赫与100兆赫的范围内，并且优选介于10千赫与1000 千赫之间。所述任务通过根据权利要求1所述的制造方法、根据权利要求26所述的纳米粒子 以及根据权利要求28所述的药用组合物和根据权利要求31所述的纳米粒子的用途来解决。本专利技术的其它有益实施例可以由附属权利要求、实例、图式和描述获得。本专利技术涉及具有稳定的含硅壳层的生物相容性纳米粒子，所述壳层的厚度优选在 0. 5纳米到10纳米、更优选1纳米到6纳米、甚至更优选2纳米到4纳米的范围内，并且最 优选为3纳米，而且其在交变磁场中具有高SAR值，其中交变磁场的强度优选介于3千安/ 米与18千安/米之间，并且其中频率优选介于10千赫与1000千赫之间。根据本专利技术，可通过包括以下步骤的方法，制得具有高SAR值的粒子。Al)提供至少一种含铁化合物A存于至少一种有机溶剂LMl中的组合物，Bi)在50°C到比步骤Cl中含铁化合物A的实际反应温度低50°C的温度的范围内 温度下，至少加热组合物10分钟，Cl)将组合物加热到高达介于200°C到400°C之间的温度，Dl)纯化所得粒子，El)将纯化过的纳米粒子悬浮于水中或酸的水溶液中，Fl)将表面活性化合物添加到步骤El)中所获得的水溶液中，Gl)用超声波处理步骤Fl)中的水溶液，Hl)纯化根据步骤Gl)获得的粒子的水性分散液，II)制得步骤Hl)中的粒子于包括水和水混溶性溶剂的溶剂混合物中的分散液，Jl)将烷氧基硅烷添加到根据步骤II)的粒子于溶剂混合物中的分散液中，Kl)纯化所述粒子。步骤Al到Kl通常依次进行，其中在步骤Al后并在步骤Bl前可以发生额外步骤 A2，和/或在步骤Bl后并在步骤Cl前可以发生额外步骤B2。同样，在步骤C1、D1、E1、F1、 G1、H1、I1、J1或Kl后可任选跟着氧化步骤02、02』242、62、!12、12、2或1(2。文中，步骤 C2、D2、E2、F2、G2、H2、I2、J2或K2也称为步骤X2。额外步骤A2、B2和/或X2是任选采用 的，并且对于本专利技术的实施并非必需的。此外，依据所选反应温度，或所选含铁化合物A，或所选其它组分来调整和优化反 应参数，是所属领域技术人员一般精通技能的一部分。例如，所属领域技术人员可以形成具 有最大SAR值的粒子的方式，优化各自反应的加热阶段Bl的持续时间。加热阶段的持续时 间最短为10分钟；所属领域技术人员很清楚，随着温度升高，加热时间变短。同样，所属领域技术人员可以形成具有最大SAR值的粒子的方式，调整步骤Cl中的加热速率、最终温度 和最终温度的保持时间。所述粒子优选为纳米粒子，也就是直径在纳米范围内的粒子，其中还可以根据本 专利技术方法获得微米粒子。所用的一种或多种含铁化合物A优选从包括以下化合物或由以下化合物组成的 群组中选出铁络合物化合物、羰基铁化合物、铁盐(尤其饱和或不饱和脂肪酸的铁盐)、有 机铁化合物和铁夹层络合物(iron-sandwich-complex)。羰基铁化合物可以是二羰基铁(Fe(CO)2)、四羰基铁(Fe(CO)4))或五羰基铁 (Fe(CO)5),而铁盐的实例为二氯化铁、二溴化铁、二氟化铁、二碘化铁、三氯化铁、三溴化 铁、三氟化铁、三碘化铁、硫酸亚铁、硫酸铁、乙酸铁、草酸铁、硝酸亚铁、硝酸铁、碳酸铁、氢 氧化亚铁、氢氧化铁、磷酸铁、二磷酸三铁。二茂铁(Ferrocen)是铁夹层络合物的实例，而 乙酰丙酮铁是铁络合物化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制造粒子的方法，包括以下步骤：　　Ａ１）提供至少一种含铁化合物Ａ于至少一种有机溶剂ＬＭ１中的组合物，　　Ｂ１）将所述组合物加热到一定温度，保持最短１０分钟时间，所述温度是在５０℃到比步骤Ｃ１中所述含铁化合物Ａ的实际反应温度低５０℃的温度的范围内，　　Ｃ１）将所述组合物加热到介于２００℃到４００℃之间的温度，　　Ｄ１）纯化所得粒子，　　Ｅ１）将纯化过的纳米粒子悬浮于水中或酸的水溶液中，　　Ｆ１）将表面活性化合物添加到根据步骤Ｅ１）所获得的水溶液中，　　Ｇ１）用超声波处理根据步骤Ｆ１）的水溶液，　　Ｈ１）纯化根据步骤Ｇ１）所获得的所述粒子的水性分散液，　　Ｉ１）制得根据步骤Ｈ１）的所述粒子于水与水混溶性溶剂的溶剂混合物中的分散液，　　Ｊ１）将烷氧基硅烷添加到根据步骤Ｉ１）的所述粒子于所述溶剂混合物中的所述分散液中，　　Ｋ１）纯化所述粒子。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DE 2008-1-9 102008003615.3一种制造粒子的方法，包括以下步骤A1)提供至少一种含铁化合物A于至少一种有机溶剂LM1中的组合物，B1)将所述组合物加热到一定温度，保持最短10分钟时间，所述温度是在50℃到比步骤C1中所述含铁化合物A的实际反应温度低50℃的温度的范围内，C1)将所述组合物加热到介于200℃到400℃之间的温度，D1)纯化所得粒子，E1)将纯化过的纳米粒子悬浮于水中或酸的水溶液中，F1)将表面活性化合物添加到根据步骤E1)所获得的水溶液中，G1)用超声波处理根据步骤F1)的水溶液，H1)纯化根据步骤G1)所获得的所述粒子的水性分散液，I1)制得根据步骤H1)的所述粒子于水与水混溶性溶剂的溶剂混合物中的分散液，J1)将烷氧基硅烷添加到根据步骤I1)的所述粒子于所述溶剂混合物中的所述分散液中，K1)纯化所述粒子。2.根据权利要求1所述的方法，其进一步在步骤Al后包括步骤A2)A2)加入添加剂，所述添加剂选自包括表面活性剂、硅烷、含硅或含铝有机化合物、膦、 饱和或不饱和脂肪酸、胺、二胺、羧酸以及其盐、饱和以及不饱和脂肪酸、聚合物的群组。3.根据权利要求1或2所述的方法，其进一步在步骤Bl后包括步骤B2)B2)加入添加剂，所述添加剂选自包括表面活性剂、硅烷、含硅或含铝有机化合物、膦、 饱和或不饱和脂肪酸、胺、二胺、羧酸以及其盐、饱和以及不饱和脂肪酸、聚合物的群组，或 B2)添加至少一种含铁化合物B于至少一种有机溶剂L2中的组合物，或 B2)添加至少一种含铁化合物B于至少一种有机溶剂L2中的组合物，以及加入添加剂， 所述添加剂选自包括表面活性剂、硅烷、含硅或含铝有机化合物、膦、饱和或不饱和脂肪酸、 胺、二胺、羧酸以及其盐、饱和以及不饱和脂肪酸、聚合物的群组。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述至少一种含铁化合物B选自包括铁络 合物化合物、羰基铁化合物、铁盐、有机铁化合物、饱和/不饱和脂肪酸的铁盐以及铁夹层 络合物的群组。5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述至少一种溶剂L2的沸点最低为 200 C。6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述至少一种溶剂L2选自包括高沸点胺、 烷烃、烯烃、醇或醚、亚烷基二醇单醚、亚烷基二醇二醚、乙二醇单醚、乙二醇二醚、丙二醇单 醚、丙二醇二醚、甘油单醚、甘油二醚、甘油三醚、二醇二醚(甘醇二甲醚)的群组。7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述至少一种含铁化合物B与所述至少一 种含铁化合物A相同，及/或所述至少一种有机溶剂LMl与所述至少一种有机溶剂LM2相 同。8.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其进一步在步骤Cl或Dl或El或 Fl或Gl或Hl或Il或Jl或Kl后包括步骤X2)X2)氧化所形成的粒子。9.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其进一步在步骤Dl后包括回火步骤Dl*)或在步骤D2后包括回火步骤D2*)Dl*)将所得粒子回火，或D2*)将所得粒子回火。10.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其特征在于，所述至少一种含铁化 合物A选自包括铁络合物化合物、羰基铁化合物、铁盐、有机铁化合物、饱和/不饱和脂肪酸 的铁盐以及铁夹层络合物的群组。11.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其特征在于，所述至少一种溶剂的 沸点最低为200°C。1...

【专利技术属性】
技术研发人员：诺伯特沃尔都福奈，克斯汀史迪夫，
申请(专利权)人：麦格霍斯奈米生技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]