促进生长激素释放的哌啶、吡咯烷和六氢-1H-吖庚因制造技术

通式Ⅰ的化合物及其药物上可接受的盐和各个非对映体： ＊＊＊ 式Ⅰ 其中： Ｒ↓［１］选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、芳基、芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）－、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基）－Ｋ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基）－、芳基（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［５］烷基）－Ｋ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基）－，和（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基）（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［５］烷基）－Ｋ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基）－，其中Ｋ是Ｏ、Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］、Ｎ（Ｒ↓［２］）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↓［２］）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、－ＣＲ↓［２］＝ＣＲ↓［２］－或－Ｃ≡Ｃ－，其中芳基选自：苯基、萘基、吖吲哚、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、噻唑基和苯并咪唑基，Ｒ↑［２］和烷基可以进一步被１－９个卤素、－Ｓ（Ｏ）ｍＲ↓［２ａ］、１－３个ＯＲ↓［２ａ］或Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓［２ａ］取代，芳基可进一步被１－３个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、１－３个卤素、１－２个ＯＲ↓［２］、二氧亚甲基、－Ｓ（Ｏ）ｍＲ↓［２］、１－２个－ＣＦ↓［３］、－ＯＣＦ↓［３］、硝基、－Ｎ（Ｒ↓［２］）Ｃ（Ｏ）（Ｒ↓［２］）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓［２］、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↓［２］）（Ｒ↓［２］）、－１Ｈ－四唑－５－基，－ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↓［２］）（Ｒ↓［２］）、－Ｎ（Ｒ↓［２］）ＳＯ↓［２］苯基或－Ｎ（Ｒ↓［２］）ＳＯ↓［２］Ｒ↓［２］取代； Ｒ↓［２］选自：氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基和Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基，且当其中两个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基基团出现在一个原子上时，它们可以任选地连接形成一个Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环状的环，任选地含有氧、硫或ＮＲ↓［３ａ］； Ｒ↓［２ａ］是氢，或任选地被烃基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基； Ｒ↓［３］选自：氢、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］苯基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］萘基、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基，其中苯基、萘基和Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基环可被１－３个选自下列的取代基取代：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、卤素、－ＯＲ↓［２］、－ＮＨＳＯ↓［２］ＣＦ↓［３］、 －（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］ＯＲ↓［６］，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］Ｎ（Ｒ↓［２］）（Ｒ↓［６］），－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］（Ｒ↓［６］），－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓［２］， －（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓［６］，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］Ｏ…。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
促进生长激素释放的哌啶、吡咯烷和六氢-1H-吖庚因有关申请的交叉参考本申请是1994年10月17日提交的共同未决申请序号08/323,994的部分继续申请，后者又是1993年11月9日提交的共同未决申请序号08/149,441的部分继续申请；1994年10月17日提交的共同未决申请序号08/323,998的部分继续申请，后者又是1993年12月10日提交的共同未决申请序号08/165,149的部分继续申请；和1994年10月17日提交的共同未决申请序号08/323,988的部分继续申请，后者又是1993年12月23日提交的共同未决申请序号08/173,449的部分继续申请。专利技术背景垂体分泌的生长激素刺激着体内一切能生长的组织的生长。此外，已知生长激素对身体代谢过程有下列基本影响：(1)提高身体所有细胞中的蛋白质合成速度；(2)降低身体细胞中的碳水化合物利用速度；(3)提高游离脂肪酸的移动性和脂肪酸用于提供能量。生长激素分泌不足会导致各种医学失稠，如侏懦。已知有各种办法能使生长激素释放。例如，化学物如精氨酸、L-3，4-二羟基苯基丙氨酸(L-DOPA)、胰高血糖素、后叶加压素和胰岛素诱发低血糖，以及活动如睡眠和锻炼，能以某种方式作用于-->下丘脑，以也许要么减少生长激素抑制素分泌，要么增加已知促分泌素生长激素释放因子(GRF)或未知内源生长激素释放激素或所有这一切的分泌，从而间接引起垂体释放出生长激素。在希望提高生长激素水平的情况下，这个问题一般是通过提供外源生长激素或通过给药GRF或一种能刺激生长激素产生和/或释放的肽化合物来解决的。在其中任意一种情况下，该化合物的肽基性质都必须使之能以注射方式给药。最初，生长激素的来源是从尸体的垂体腺提取。这导致产品非常昂贵，而且会伴随如下风险：与垂体腺来源有关的疾病可能传给该生长激素受体。目前已能买到重组体生长激素，这虽然不再伴随传染疾病的任何风险，但仍是一种必须以注射方式或经鼻喷雾方式给药的、非常昂贵的产品。已开发出其它能刺激内源生长激素释放的化合物，例如，与GRF有关的类似肽基化合物或美国专利4,411,890的肽。这些肽虽然比生长激素小得多，但对各种蛋白酶仍然是敏感的。同大多数肽一样，其经口生物有效性的潜力也是低的。美国专利5,206,235、5,283,241、5,284,841、5,310,737和5,317,017中公开了有苯并内酰胺结构的非肽生长激素促分泌素。本专利技术化合物是在各种各样生理环境中有良好稳定性而且可以非经肠、经鼻或经口给药的、能促进生长激素释放的低分子量肽类似物。专利技术概要本专利技术涉及某些具有刺激天然或内源生长激素释放的能力的哌啶、吡咯烷和六氢-1H-吖庚因化合物。因此，这些化合物能用来治疗一些需要刺激生长激素产生或分泌的病症，例如用于天然生长激素不足的人体，或用于在生长激素刺激将导致更大、更高产动物的情况下-->的食品生产用动物。因此，本专利技术的一个目的是描述这些哌啶、吡咯烷和六氢-1H-吖庚因化合物。本专利技术的一个进一步目的是描述这样一些化合物的制备步骤。一个又进一步目的是描述如何使用此类化合物来增加人和动物体内生长激素的分泌。本专利技术的一个再进一步目的是描述含有这些哌啶、吡咯烷和六氢-1H-吖庚因化合物、用于治疗人体和动物以提高生长激素分泌水平的组合物。通过阅读以下描述，进一步的目的将变得显而易见。专利技术详述本专利技术的新型哌啶、吡咯烷和六氢化-1H-吖庚因化合物可用如下结构式I及其药物上可接受的盐和各个非对映体进行最好的描述：                        式I其中：R1选自C1-C10烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、(C3-C7环烷基)(C1-C6烷基)-、(C1-C5烷基)-K-(C1-C5烷基)-、芳基(C0-C5烷基)-K-(C1-C5烷基)-，和(C3-C7环烷基)(C0-C5烷基)-K-(C1-C5烷基)-，其中K是O、S(O)m、N(R2)C(O)、C(O)N(R2)、OC(O)、C(O)O、-CR2＝CR2-或-C≡C-，其中芳基选自：苯基、萘基、吖吲哚、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、噻唑基和-->苯并咪唑基，R2和烷基可以进一步被1-9个卤素、-S(O)mR2a、1-3个OR2a或C(O)OR2a取代，芳基可进一步被1-3个C1-C6烷基、1-3个卤素、1-2个OR2、二氧亚甲基、-S(O)mR2、1-2个-CF3、-OCF3、硝基、-N(R2)C(O)(R2)、-C(O)OR2、-C(O)N(R2)(R2)、-1H-四唑-5-基，-SO2N(R2)(R2)、-N(R2)SO2苯基或-N(R2)SO2R2取代；R2选自：氢、C1-C6烷基和C3-C7环烷基，且当其中两个C1-C6烷基基团出现在一个原子上时，它们可以任选地连接形成一个C3-C8环状的环，任选地含有氧、硫或NR3a；R2a是氢，或任选地被烃基取代的C1-C6烷基；R3选自：氢、-(CH2)r苯基、-(CH2)r萘基、-C1-C10烷基、-C3-C7环烷基，其中苯基、萘基和C3-C7环烷基环可被1-3个选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、卤素、-OR2、-NHSO2CF3、-(CH2)rOR6，-(CH2)rN(R2)(R6)，-(CH2)r(R6)，-(CH2)rC(O)OR2，-(CH2)rC(O)OR6，-(CH2)rOC(O)R2，-(CH2)rOC(O)R6，-(CH2)rC(O)R2，-(CH2)rC(O)R6，-(CH2)rC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rC(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rN(R2)C(O)R2-(CH2)rN(R2)C(O)R6，-(CH2)rN(R6)C(O)R2，-(CH2)rN(R6)C(O)R6，-(CH2)rN(R2)C(O)OR2，-(CH2)rN(R2)C(O)OR6，-(CH2)rN(R6)C(O)OR2，-(CH2)rN(R6)C(O)OR6，-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rN(R6)C(O)N(R2)(R6)，(CH2)rN(R2)SO2R6，-(CH2)rN(R2)SO2R2，-(CH2)rN(R6)SO2R2，CH2)rN(R6)SO2R6，-(CH2)rOC(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rOC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rSO2N(R2)(R6)，-(CH2)rSO2N(R2)(R2)，(CH2)rSO2NHC(O)R6，-(CH2)rSO2NHC(O)R2，-(CH2)rSO2NHC(O)OR6，-(CH2)rSO2NHC(O)OR2，-(CH2)rC(O)NHC(O)NR2，-(CH2)rC(O)NHC(O)NR6，-(CH2)rC(O)NHC(O)R2，-(CH2)rCONHC(O)R6， -(CH2)rCONHSO2R6，-(CH2)rCONHSO2R2，-->-(CH2)rCONHSO2N(R2)R2)，-(CH2)rCONHSO2N(R2)R6)，-(CH2)rN(R2)SO2N(R2)R6)，-(CH2)rN(R6)SO2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式I的化合物及其药物上可接受的盐和各个非对映体：                      式I其中：R1选自C1-C10烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、(C3-C7环烷基)(C1-C6烷基)-、(C1-C5烷基)-K-(C1-C5烷基)-、芳基(C0-C5烷基)-K-(C1-C5烷基)-，和(C3-C7环烷基)(C0-C5烷基)-K-(C1-C5烷基)-，其中K是O、S(O)m、N(R2)C(O)、C(O)N(R2)、OC(O)、C(O)O、-CR2＝CR2-或-C≡C-，其中芳基选自：苯基、萘基、吖吲哚、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、噻唑基和苯并咪唑基，R2和烷基可以进一步被1-9个卤素、-S(O)mR2a、1-3个OR2a或C(O)OR2a取代，芳基可进一步被1-3个C1-C6烷基、1-3个卤素、1-2个OR2、二氧亚甲基、-S(O)mR2、1-2个-CF3、-OCF3、硝基、-N(R2)C(O)(R2)、-C(O)OR2、-C(O)N(R2)(R2)、-1H-四唑-5-基，-SO2N(R2)(R2)、-N(R2)SO2苯基或-N(R2)SO2R2取代；R2选自：氢、C1-C6烷基和C3-C7环烷基，且当其中两个C1-C6烷基基团出现在一个原子上时，它们可以任选地连接形成一个C3-C8环状的环，任选地含有氧、硫或NR3a；R2a是氢，或任选地被烃基取代的C1-C6烷基；R3选自：氢、-(CH2)r苯基、-(CH2)r萘基、-C1-C10烷基、-C3-C7环烷基，其中苯基、萘基和C3-C7环烷基环可被1-3个选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、卤素、-OR2、-NHSO2CF3、-(CH2)rOR6， -(CH2)rN(R2)(R6)，-(CH2)r(R6)，-(CH2)rC(O)OR2，-(CH2)rC(O)OR6，-(CH2)rOC(O)R2，-(CH2)rOC(O)R6，-(CH2)rC(O)R2，-(CH2)rC(O)R6，-(CH2)rC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rC(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rN(R2)C(O)R2-(CH2)rN(R2)C(O)R6，-(CH2)rN(R6)C(O)R2，-(CH2)rN(R6)C(O)R6，-(CH2)rN(R2)C(O)OR2，-(CH2)rN(R2)C(O)OR6，-(CH2)rN(R6)C(O)OR2，-(CH2)rN(R6)C(O)OR6，-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rN(R6)C(O)N(R2)(R6)，(CH2)rN(R2)SO2R6，-(CH2)rN(R2)SO2R2，-(CH2)rN(R6)SO2R2，CH2)rN(R6)SO2R6，-(CH2)rOC(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rOC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rSO2N(R2)(R6)，-(CH2)rSO2N(R2)(R2)，(CH2)rSO2NHC(O)R6，-(CH2)rSO2NHC(O)R2，-(CH2)rSO2NHC(O)OR6，-(CH2)rSO2NHC(O)OR2，-(CH2)rC(O)NHC(O)NR2，-(CH2)rC(O)NHC(O)NR6，-(CH2)rC(O)NHC(O)R2，-(CH2)rCONHC(O)R6，-(CH2)rCONHSO2R6，-(CH2)rCONHSO2R2，-(CH2)rCONHSO2N(R2)R2)，-(CH2)rCONHSO2N(R2)R6)，-(CH2)rN(R2)SO2N(R2)R6)，-(CH2)rN(R6)SO2N(R2)R6)，-(CH2)rS(O)mR6，和-(CH2)rS(O)mR2；R3a是氢或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；W选自：氢、-CN，-C(O)OR8，-C(O)OR2，-C(O)O(CH2)l芳基，-C(O)N(R2)(R2)；-C(O)N(R2)(R8)，-C(O)N(R2)(CH2)l芳基，-CH2N(R2)C(O)R8-CH2N(R2)C(O)(CH2)l芳基，-(CH2)rOR2，-CH(OH)R2，-CH(OH)(CH2)芳基、-C(O)R2、-C(O)(CH2)芳基、1H-四唑-5-基、5-氨基-1，2，4-氧杂二唑-3-基和5-甲基-1，2，4-氧杂二唑-3-基，其中R8是氢、C1-C6烷基或被OR2、C(O)OR2、CON(R2)(R2)、N(R2)C(O)R2、N(R2)C(O)N(R2)(R2)取代的C1-C6烷基，而芳基是苯基、吡啶基或1H-四唑-5-基；X选自：氢、-C≡N、-(CH2)qN(R2)C(O)R2，-(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)SO2(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)SO2R2，-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)t芳基，-(CH2)qC(O)OR2，-(CH2)qC(O)O(CH2)t芳基，-(CH2)qOR2，-(CH2)qOC(O)R2，-(CH2)qOC(O)(CH2)t芳基，-(CH2)qOC(O)N(R2)(CH2)t芳基，-(CH2)qOC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qC(O)R2，-(CH2)qC(O)(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)C(O)OR2，-(CH2)qN(R2)SO2N(R2)(R2)，-(CH2)qS(O)mR2，和-(CH2)qS(O)m(CH2)t芳基，其中R2、(CH2)q和(CH2)t基团可任选地被1-2个C1-C4烷基、羟基、C1-C4低级烷氧基、羧基、CONH2、S(O)mCH3、羧酸的C1-C4烷基酯或1H-四唑-5-基取代，而芳基是苯基、萘基、吡啶基、噻唑基或1H-四唑-5-基基团，这些基团可任选地被1-3个卤素、1-3个-OR2、-CON(R2)(R2)、-C(O)OR2、1-3个C1-C4烷基、-S(O)mR2或1H-四唑-5-基取代；Y选自：氢、C1-C10烷基、-(CH2)t芳基、-(CH2)q(C3-C7环烷基)、-(CH2)q-K-(C1-C6烷基)、-(CH2)q-K-(CH2)t烷基、-(CH2)q-K-(CH2)t(含有O、NR2、S的C3-C7环烷基)和-(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7环烷基)，其中K是O、S(O)m、C(O)NR2、CH＝CH、C≡C、N(R2)C(O)、C(O)NR2、C(O)O或OC(O)，而其中烷基、R2、(CH2)q和(CH2)t基团可任选地被C1-C4烷基、羟基、C1-C4低级烷氧基、羧基、-CONH2或羧酸的C1-C4烷基酯取代，而芳基是苯基、萘基、吡啶基、1-H-四唑-5-基、噻唑基、咪唑基、吲哚基、嘧啶基、噻二唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、喹啉基、吡嗪基或异噻唑基，这些基团可任选地被1-3个卤素、1-3个-OR2、-C(O)OR2、-C(O)N(R2)(R2)、硝基、氰基、苄基、1-3个C1-C4烷基、-S(O)mR2或1H-四唑-5-基取代；其条件是R3、W、X和Y中至少有一个不是氢；R4和R5独立地是氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基，其中取代基可以是1-5个卤素、1-3个羟基、1-3个C1-C10烷酰氧基、1-3个C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、2-呋喃基、C1-C6烷氧羰基、S(O)m(C1-C6烷基)；或者R4和R5可以合在一起形成-(CH2)dLa(CH2)e-，其中La是C(R2)2、O、S(O)m或N(R2)，d和e独立地是1-3，R2的定义同上；A是：或其中x和y独立地是0、1、2或3；Z是N-R6a或O，其中R6a是氢或C1-C6烷基；R6是氢、C1-C6烷基或(CH2)v芳基，其中所述烷基和(CH2)v基团可任选地被1-2个O(R2)、S(O)mR2、1H-四唑-5-基、C(O)OR2、C(O)N(R2)(R2)或SO2N(R2)(R2)、N(R2)C(O)N(R2)(R2)取代，且其中芳基是苯基、吡啶基、1H-四唑-5-基、三唑基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噻二唑基、咪唑啉酮-1-基、苯并咪唑-2-基、三唑啉酮基，任选地由C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氨基或羟基取代；R7和R7a独立地是氢、C1-C6烷基、三氟甲基、苯基、取代的C1-C6烷基，其中取代基是咪唑基、苯基、吲哚基、对羟基苯基、OR2、S(O)mR2、C(O)O(C1-C6烷基)、C3-C7环烷基、N(R2)(R2)、C(O)N(R2)(R2)；或者R7和R7a可独立地与R4和R5基团中之一或两者连接，在端部氮原子和R7或R7a基团的烷基部分之间形成亚烷基桥，其中所述的桥含有1-5个碳原子；或者R7和R7a可以彼此互相连接形成一个C3-C7环烷基；l是0、1或2；m是0、1或2；n是1、2或3；q是0、1、2、3或4；r是0、1、2或3；t是0、1、2或3；v是0、1或2。2.通式AI的化合物及其药物上可接受的盐和各个非对映体：                     式AI其中：R1选自C1-C10烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、(C3-C7环烷基)(C1-C6烷基)-、(C1-C5烷基)-K-(C1-C5烷基)-、芳基(C0-C5烷基)-K-(C1-C5烷基)-，和(C3-C7环烷基)(C0-C5烷基)-K-(C1-C5烷基)-，其中K是O、S(O)m、N(R2)C(O)、C(O)N(R2)、OC(O)、C(O)O、-CR2＝CR2-或-C≡C-，其中芳基选自：苯基、萘基、吖吲哚、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、噻唑基和苯并咪唑基，R2和烷基可以进一步被1-9个卤素、-S(O)mR2a、1-3个OR2a或C(O)OR2a取代，芳基可进一步被1-3个C1-C6烷基、1-3个卤素、1-2个OR2、二氧亚甲基、-S(O)mR2、1-2个-CF3、-OCF3、硝基、-N(R2)C(O)(R2)、-C(O)OR2、-C(O)N(R2)(R2)、-1H-四唑-5-基，-SO2N(R2)(R2)、-N(R2)SO2苯基或-N(R2)SO2R2取代；R2选自：氢、C1-C6烷基和C3-C7环烷基，且当其中两个C1-C6烷基基团出现在一个原子上时，它们可以任选地连接形成一个C3-C8环状的环，任选地含有氧、硫或NR3a；R2a是氢，或任选地被烃基取代的C1-C6烷基；R3选自：氢、-(CH2)r苯基、-(CH2)r萘基、-C1-C10烷基、-C3-C7环烷基，其中苯基、萘基和C3-C7环烷基环可被1-3个选自下列的取代基取代：C1-C6烷基、卤素、-OR2、-NHSO2CF3、-(CH2)rOR6，-(CH2)rN(R2)(R6)，-(CH2)r(R6)，-(CH2)rC(O)OR2，-(CH2)rC(O)OR6，-(CH2)rOC(O)R2，-(CH2)rOC(O)R6，-(CH2)rC(O)R2，-(CH2)rC(O)R6，-(CH2)rC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rC(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rN(R2)C(O)R2 -(CH2)rN(R2)C(O)R6，-(CH2)rN(R6)C(O)R2，-(CH2)rN(R6)C(O)R6，-(CH2)rN(R2)C(O)OR2，-(CH2)rN(R2)C(O)OR6，-(CH2)rN(R6)C(O)OR2，-(CH2)rN(R6)C(O)OR6，-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rN(R6)C(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rN(R2)SO2R6，-(CH2)rN(R2)SO2R2，-(CH2)rN(R6)SO2R2，-(CH2)rN(R6)SO2R6，-(CH2)rOC(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rOC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rSO2N(R2)(R6)，-(CH2)rSO2N(R2)(R2)，(CH2)rSO2NHC(O)R6，-(CH2)rSO2NHC(O)R2，-(CH2)rSO2NHC(O)OR6，-(CH2)rSO2NHC(O)OR2，-(CH2)rC(O)NHC(O)NR2，-(CH2)rC(O)NHC(O)NR6，-(CH2)rC(O)NHC(O)R2，-(CH2)rCONHC(O)R6，-(CH2)rCONHSO2R6，-(CH2)rCONHSO2R2，-(CH2)rCONHSO2N(R2)(R2)，-(CH2)rCONHSO2N(R2)(R6)，-(CH2)rN(R2)SO2N(R2)R6)，-(CH2)rN(R6)SO2N((R2)(R6)，-(CH2)rS(O)mR6，和-(CH2)rS(O)mR2；R3a是氢或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；W选自：-CN，-C(O)OR8，-C(O)OR2，-C(O)O(CH2)l芳基，-C(O)N(R2)(R2)；-C(O)N(R2)(R8)，-C(O)N(R2)(CH2)l芳基，-CH2N(R2)C(O)R8-CH2N(R2)C(O)(CH2)l芳基，-(CH2)rOR2，-CH(OH)R2，-CH(OH)(CH2)芳基、-C(O)R2、-C(O)(CH2)芳基、1H-四唑-5-基、5-氨基-1，2，4-氧杂二唑-3-基和5-甲基-1，2，4-氧杂二唑-3-基，其中R8是氢、C1-C6烷基或被OR2、C(O)OR2、CON(R2)(R2)、N(R2)C(O)R2、N(R2)C(O)N(R2)(R2)取代的C1-C6烷基，而芳基是苯基、吡啶基或1H-四唑-5-基；X选自：氢、-C≡N、-(CH2)qN(R2)C(O)R2、-(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)t芳基-(CH2)qN(R2)SO2(CH2)t芳基-(CH2)qN(R2)SO2R2，-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)t芳基-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)t芳基-(CH2)qC(O)OR2，-(CH2)qC(O)O(CH2)t芳基-(CH2)qOR2，-(CH2)qOC(O)R2，-(CH2)qOC(O)(CH2)t芳基-(CH2)qOC(O)N(R2)(CH2)t芳基-(CH2)qOC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qC(O)R2，-(CH2)qC(O)(CH2)t芳基-(CH2)qN(R2)C(O)OR2，-(CH2)qN(R2)SO2N(R2)(R2)，-(CH2)qS(O)mR2，和-(CH2)qS(O)m(CH2)t芳基其中R2、(CH2)q和(CH2)t基团可任选地被1-2个C1-C4烷基、羟基、C1-C4低级烷氧基、羧基、CONH2、S(O)mCH3、羧酸的C1-C4烷基酯或1H-四唑-5-基取代，而芳基是苯基、萘基、吡啶基、噻唑基或1H-四唑-5-基基团，这些基团可任选地被1-3个卤素、1-3个-OR2、-CON(R2)(R2)、-C(O)OR2、1-3个C1-C4烷基、-S(O)mR2或1H-四唑-5-基取代；Y选自：氢、C1-C10烷基、-(CH2)t芳基、-(CH2)q(C3-C7环烷基)、-(CH2)q-K-(C1-C6烷基)、-(CH2)q-K-(CH2)t芳基、-(CH2)q-K-(CH2)t(含有O、NR2、S的C3-C7环烷基)和-(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7环烷基)，其中K是O、S(O)m、C(O)NR2、CH＝CH、C≡C、N(R2)C(O)、C(O)NR2、C(O)O或OC(O)，而其中烷基、R2、(CH2)q和(CH2)t基团可任选地被C1-C4烷基、羟基、C1-C4低级烷氧基、羧基、-CONH2或羧酸的C1-C4烷基酯取代，而芳基是苯基、萘基、吡啶基，1-H-四唑-5-基、噻唑基、咪唑基、吲哚基、嘧啶基、噻二唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、喹啉基、吡嗪基或异噻唑基，这些基团可任选地被1-3个卤素、1-3个-OR2、-C(O)OR2、-C(O)N(R2)(R2)、硝基、氰基、苄基、1-3个C1-C4烷基、-S(O)mR2或1H-四唑-5-基取代；R4和R5独立地是氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基，其中取代基可以是1-5个卤素、1-3个羟基、1-3个C1-C10烷酰氧基、1-3个C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、2-呋喃基、C1-C6烷氧羰基、S(O)m(C1-C6烷基)；或者R4和R5可以合在一起形成-(CH2)dLa(CH2)e-，其中La是C(R2)2、O、S(O)m或N(R2)，d和e独立地是1-3，R2的定义同上；A是：或其中x和y独立地是0、1、2或3；Z是N-R6a或O，其中R6a是氢或C1-C6烷基；R6是氢、C1-C6烷基或(CH2)v芳基，其中所述烷基和(CH2)v基团可任选地被1-2个O(R2)、S(O)mR2、1H-四唑-5-基、C(O)OR2、C(O)N(R2)(R2)或SO2N(R2)(R2)、N(R2)C(O)N(R2)(R2)取代，且其中芳基是苯基、吡啶基、1H-四唑-5-基、三唑基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噻二唑基、咪唑啉酮-1-基、苯并咪唑-2-基、三唑啉酮基，任选地由C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氨基或羟基取代；R7和R7a独立地是氢、C1-C6烷基、三氟甲基、苯基、取代的C1-C6烷基，其中取代基是咪唑基、苯基、吲哚基、对羟基苯基、OR2、S(O)mR2、C(O)O(C1-C6烷基)、C3-C7环烷基、N(R2)(R2)、C(O)N(R2)(R2)；或者R7和R7a可独立地与R4和R5基团中之一或两者连接，在端部氮原子和R7或R7a基团的烷基部分之间形成亚烷基桥，其中所述的桥含有1-5个碳原子；或者R7和R7a可以彼此互相连接形成一个C3-C7环烷基；l是0、1或2；m是0、1或2；n是1、2或3；q是0、1、2、3或4；r是0、1、2或3；t是0、1、2或3；v是0、1或2。3.权利要求2的化合物及其药物上可接受的盐和各个非对映体：其中：R1选自：C1-C10烷基、芳基(C1-C4烷基)-、C3-C6环烷基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)-K-(C1-C2烷基)-、芳基(C0-C2烷基)-K-(C1-C2烷基)-和(C3-C7环烷基)(C0-C2烷基)-K-(C1-C2烷基)-，其中K是O、S(O)m、OC(O)、C(O)O，且烷基基团可以进一步被1-7个卤素、S(O)mR2、1-3个OR2或C(O)OR2取代，芳基是苯基、萘基、吲哚基、吡啶基、苯并噻吩基、或苯并呋喃基，这些基团可以进一步被1-2个C1-C4烷基、1-2个卤素、1-2个OR2、S(O)mR2或C(O)OR2取代；R2是氢、C1-C6烷基、或C3-C7环烷基，且当其中两个C1-C6烷基基团出现在一个原子上时，它们可以任选地连接，形成一个C4-C7环状的环，任选地含有氧、硫或NR3a；R3是氢或苯基，苯基可任选地在邻位被C1-C6烷基基团，-NHSO2CF3，-(CH2)r(1H-四唑-5-基)、-(CH2)rC(O)OR2、(CH2)rC(O)N(R2)(R6)取代；R3a是氢，或C1-C4烷基；W是-CN、-C(O)OR2、-C(O)N(R2)(R2)、-C(O)N(R2)(CH2)l苯基、1H-四唑-5-基，或-(CH2)rOR2；X是氢、-(CH2)qC(O)N(R2)(R6)，或-CH2)qC(O)OR2；Y是氢、C1-C8烷基、-(CH2)t苯基、-(CH2)t吡啶基、或-(CH2)t噻唑基；R4和R5独立地是氢、C1-C6烷基、或取代的C1-C6烷基、其中取代基可以是1-5个卤素、1-3个羟基、S(O)m(C1-C6烷基)或苯基；R6是氢，或C1-C6烷基；A是：其中X是0或1；R7和R7a独立地是氢、C1-C6烷基、三氟甲基、苯基、取代的C1-C6烷基，其中取代基是咪唑基、苯基、吲哚基、对羟基苯基、OR2、S(O)mR2、C(O)O(C1-C6烷基)、C5-C7环烷基、N(R2)(R2)、C(O)N(R2)(R2)；或者R7和R7a可以独立地连接到R4或R5中之一上，在端部氮原子和R7或R7a基团的烷基部分之间形成亚烷基桥，成为5或6元环；或者R7和R7a可以互相连接形成一个C3环烷基；l是0或1；n是2；m是0、1或2；r是0、1、2或3；q是0或1；t是0或1。4.通式AIb所示的权利要求2的化合物及其药物上可接受的盐和各个非对映体：                      式AIb其中：R1选自C1-C10烷基、芳基(C1-C3烷基)-、和芳基(C0-C1烷基)-K-(C1-C2烷基)-，其中K是O或S(O)m，而芳基是苯基、吡啶基、萘基、或吲哚基，这些基团可任选地被1-2个C1-C4烷基、1-2个卤素、1-2个OR2、S(O)mR2或C(O)OR2取代；R2是氢、C1-C6烷基、或C3-C7环烷基，且其中两个C1-C6烷基基团出现在一个原子上时，它们可任选地连接，形成一个C5-C7环状的环，任选地含有氧、硫或NR3a；R3是氢或在邻位任选地可被C1-C3烷基基团、(CH2)r(1H-四唑-5-基)或(CH2)rC(O)OR2取代的苯基；R3a是氢、或C1-C4烷基；W是-CN、-C(O)OR2、或-C(O)N(R2)(R2)；X是氢或C(O)OR2；Y是氢、苄基、皮考酰基(picoyl)、或噻唑基甲基；R4和R5独立地是氢、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基，其中取代基可以是1-2个羟基；A是其中X是0或1；R7和R7a独立地是氢或C1-C4烷基；m是0、1或2；r是0、1或2。5.下式所示的权利要求2的立体有择化合物：其中R1、R3、R4、R5、A、W、X、Y和n的定义如权利要求2所述。6.选自下列一组的权利要求2的化合物及其药物上可接受的盐和各个非对映体：7.通式BI的化合物及其药物上可接受的盐和各个非对映体：                       式BI其中：R1选自下列基团：C1-C10烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、(C3-C7环烷基)(C1-C6烷基)-、(C1-C5烷基)-K-(C1-C5烷基)-、芳基(C0-C5烷基)-K-(C1-C5烷基)-、和(C3-C7环烷基)(C0-C5烷基)-K-(C1-C5烷基)-，其中K是O、S(O)m、N(R2)C(O)、C(O)N(R2)、OC(O)、C(O)O、-CR2＝CR2-，或-C≡C-，其中芳基选自：苯基、萘基、吲哚基、氮杂吲哚基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、噻唑基和苯并咪唑基，且R2和烷基可以进一步被1-9个卤素、S(O)mR2a、1-3个OR2a或C(O)OR2a取代，芳基可以进一步被1-3个C1-C6烷基、1-3个卤素、1-2个OR2、亚甲二氧基、-S(O)mR2、1-2个-CF3、-OCF3、硝基、-N(R2)C(O)(R2)、-C(O)OR2、-C(O)N(R2)(R2)、-1H-四唑-5-基、-SO2N(R2)(R2)、-N(R2)SO2苯基，或-N(R2)SO2R2取代；R2选自：氢、C1-C6烷基和C3-C7环烷基，且当其中两个C1-C6烷基基团出现在一个原子上时，它们可以任选地连接，形成一个C3-C8环状的环，任选地含有氧、硫或NR3a，其中R3a是氢或C1-C6烷基，任选地可被羟基取代；R2a是氢、或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；R3选自：-(CH2)r苯基、-(CH2)r萘基、-C1-C10烷基、-C3-C7环烷基，且苯基、萘基和C3-C7环烷基的环可进一步被1-3个选自下列的取代基所取代：C1-C6烷基、卤素、-OR2、-NHSO2CF3、-C(CH2)rOR6、-(CH2)rN(R2)(R6)，-(CH2)r(R6)，-(CH2)rC(O)OR2，-(CH2)rC(O)OR6，-(CH2)rOC(O)R2，-(CH2)rOC(O)R6，-(CH2)rC(O)R2，-(CH2)rC(O)R6，-(CH2)rC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rC(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rN(R2)C(O)R2-(CH2)rN(R2)C(O)R6，-(CH2)rN(R6)C(O)R2，-(CH2)rN(R6)C(O)R6，-(CH2)rN(R2)C(O)OR2，-(CH2)rN(R2)C(O)OR6，-(CH2)rN(R6)C(O)OR2，-(CH2)rN(R6)C(O)OR6，-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rN(R2)C(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rN(R6)C(O)N(R2)(R6)，(CH2)rN(R2)SO2R6，-(CH2)rN(R2)SO2R2，-(CH2)rN(R6)SO2R2，CH2)rN(R6)SO2R6，-(CH2)rOC(O)N(R2)(R6)，-(CH2)rOC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)rSO2N(R2)(R6)，-(CH2)rSO2N(R2)(R2)，(CH2)rSO2NHC(O)R6，-(CH2)rSO2NHC(O)R2，-(CH2)rSO2NHC(O)OR6，-(CH2)rSO2NHC(O)OR2，-(CH2)rC(O)NHC(O)NR2，-(CH2)rC(O)NHC(O)NR6，-(CH2)rC(O)NHC(O)R2，-(CH2)rCONHC(O)R6，-(CH2)rCONHSO2R6，-(CH2)rCONHSO2R2，-(CH2)rCONHSO2N(R2)(R2)，-(CH2)rCONHSO2N(R2)(R6)，-(CH2)rN(R2)SO2N(R2)(R6)，-(CH2)rN(R6)SO2N(R2)(R6)，-(CH2)rS(O)mR6，和-(CH2)rS(O)mR2；R3a是氢，或任选地被羟基取代的C1-C6烷基；X选自：氢，-C≡N、-(CH2)qN(R2)C(O)R2、-(CH2)qN(R2)C(O)(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)SO2(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)SO2R2，-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)C(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)t芳基，-(CH2)qC(O)OR2，-(CH2)qC(O)O(CH2)t芳基，-(CH2)qOR2，-(CH2)qOC(O)R2，-(CH2)qOC(O)(CH2)t芳基，-(CH2)qOC(O)N(R2)(CH2)t芳基，-(CH2)qOC(O)N(R2)(R2)，-(CH2)qC(O)R2，-(CH2)qC(O)(CH2)t芳基，-(CH2)qN(R2)C(O)OR2，-(CH2)qN(R2)SO2N(R2)(R2)，-(CH2)qS(O)mR2，和-(CH2)qS(O)m(CH2)t芳基，其中R2、(CH2)q和(CH2)t基团可任选地被1-2个C1-C4烷基、羟基、C1-C4低级烷氧基、羧基、CONH2、S(O)mCH3、羧酸C1-C4烷基酯，或1H-四唑-5-基取代，而芳基是苯基、萘基、吡啶基、噻唑基、或1H-四唑-5-基，这些基团可以任选地被1-3个卤素、1-3个OR2、-CON(R2)(R2)、-C(O)OR2、1-3个C1-C4烷基、-S(O)mR2，或1H-四唑-5-基取代；Y选自：氢、C1-C10烷基、-(CH2)t芳基、-(CH2)q(C3-C7环烷基)、-(CH2)q-K-(C1-C6烷基)、-(CH2)q-K-(CH2)t芳基、-(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7环烷基，含O、NR2、S)，和-(CH2)q-K-(CH2)t(C3-C7环烷基)，其中K是O、S(O)m、C(O)NR2、CH＝CH、C≡C、N(R2)C(O)、C(O)NR2、C(O)O、或OC(O)，且其中烷基、R2、(CH2)q和(CH2)t基团可任选地被C1-C4烷基、羟基、C1-C4低级烷氧基、羧基、-CONH2或羧酸C1-C4烷基酯取代，而芳基是苯基、萘基、吡啶基、1H-四唑-5-基、噻唑基、咪唑基、吲哚基、嘧啶基、噻二唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、喹啉基、吡嗪基、或异噻唑基，这些基团可任选地被1-3个卤素、1-3个OR2、1-2个-N(R2)(R2)、-C(O)OR2、-C(O)N(R2)(R2)、硝基、NHC(O)R2、氰基、苄基、1-3个C1-C4烷基、-S(O)mR2，或1H-四唑-5-基取代；R4和R5独立地是氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基，其中取代基可以是1-5个卤素、1-3个羟基、1-3个C1-C10链烷酰氧基、1-3个C1-C6烷氧基、苯基、苯氧基、2-呋喃基、C1-C6烷氧羰基、S(O)m(C1-C6烷基)；或者R4和R5可以合在一起形成-(CH2)dLa(CH2)e-，其中La是C(R2)2、O、S(O)m或N(R2)，d和e独立地是1-3，R2的定义同前；A是：或其中x和y独立地是0、1、2或3；Z是N-R6a或O，这里R6a是氢或C1-C6烷基；R6是氢、C1-C6烷基，或(CH2)r芳基，其中烷基和(CH2)v基团可以任选地被1-2个OR2、S(O)mR2、1H-四唑-5-基、C(O)OR2、C(O)N(R2)(R2)或SO2N(R2)(R2)、N(R2)C(O)N(R2)(R2)取代，且其中芳基是苯基、吡啶基、1H-四唑-5-基、三唑基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噻二唑基、咪唑啉酮-1-基、噁二唑基、苯并咪唑-2-基、三唑啉酮基，任选地由C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氨基、或羟基取代；R7和R7a独立地是氢、C1-C6烷基、三氟甲基、苯基、取代的C1-C6烷基，其中取代基是咪唑基、苯基、吲哚基、对羟基苯基、OR2、S(O)mR2、C(O)OR2、C3-C7环烷基、C(R2)(R2)、C(O)N(R2)(R2)；或者R7和R7a可以独立地与R4和R5基团中的一个或两个连接，在端部氮原子和R7或R7a基团的烷基部分之间形成亚烷基桥，其中该桥含有1-5个碳原子；或者R7和R7a可以互相连接形成一个C3-C7环烷基；m是0、1或2；n是1、2或3；q是0、1、2、3或4；r是0、1、2或3；t是0、1、2或3；v是0、1或2。8.权利要求7的化合物及其药物上可接受的盐和各个非对映体：其中：R1选自下列基团：C1-C10烷基、芳基(C1-C4烷基)-、(C3-C6环烷基)(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)-K-(C1-C2烷基)-、芳基(C0-C2烷基)-K-(C1-C2烷基)-、和(C3-C7环烷基)(C0-C2烷基)-K-(C1-C2烷基)-，其中K是O、S(O)m、OC(O)、或C(O)O，其中烷基可以进一步被1-7个卤素、S(O)mR2、1-3个OR2或C(O)OR2取代，芳基是苯基、萘基、吲哚基、吡啶基、苯并咪唑基、氮杂吲哚基、苯并噻吩基或苯并呋喃基、这些芳基可以进一步被1-2个C1-C4烷基、1-2个卤素、1...

【专利技术属性】
技术研发人员：GJ莫尔里洛，AA帕特切特，杨立虎，陈孟，R纳尔格温德，
申请(专利权)人：麦克公司，
类型：发明
国别省市：