维生素Ｄ3类似物制造技术

＊＊＊ Ⅰ 右式化合物Ⅰ其中Ｒ是氢，氟，或羟基，Ｒ↓［２］是氢，低级烷基或卤素，Ｘ是＝ＣＨ↓［２］或当Ｒ是羟基时，Ｘ是（Ｈ，Ｈ）或＝ＣＨ↓［２］，而Ａ是－Ｃ≡Ｃ↑［－］，或－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－，可用于治疗过度增生的皮肤病，肿瘤病，皮脂腺疾病，和与光伤害的皮肤有关的病况。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
维生素D3类似物本专利技术涉及维生素D3类似物，特别是下式的维生素D3的20-表-16-烯类似物其中R是氢，氟，或羟基，R2是氢，低级烷基或卤素，X是＝CH2或当R是羟基时，X是(H，H)或＝CH2，而A是-C≡C-，或-CH2-CH2-，条件是当A为-CH2-CH2-时，R2是氢或低级烷基。本文所用的，“低级烷基”指含有1至4个碳原子的直链或支链烷基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基等等。优选的低级烷基是甲基或乙基。卤素意指氟，碘，溴或氯，优选氟。式I化合物诱导分化作用并抑制各种皮肤和癌细胞系的增生。因而，式I化合物可用作治疗过度增生的皮肤病，如牛皮癣的药剂。式I化合物也可用于治疗肿瘤病，如，白血病或乳腺癌和皮脂腺疾病，如，粉刺或皮脂溢性皮炎。式I化合物，特别是1α-氟-25-羟基-16，23E-二烯-26，27-双高-20-表-胆钙化甾醇，可用于骨质疏松症的治疗。而且，当将式I化合物局部施用于患者的皮肤时，可以逆转与光伤-->害有关的病症。因此，通过将式I化合物局部施用于由于阳光曝晒而伤害的患者的皮肤，可以逆转起皱，弹性组织变性和早衰，导致皮肤外观的改善。换句话说，通过式I化合物的局部给药，促进了表皮伤害的修复，使皮肤更光滑，外观更年轻。本专利技术也涉及包含式I化合物和药用载体的药物组合物。这类组合物可被用于诱导分化作用并抑制皮肤和癌细胞系增生，特别是用于治疗过度增生皮肤病，如牛皮癣；肿瘤病，如白血病；皮脂腺疾病，如粉刺；以及逆转与光伤害有关的病情，特别是用于局部治疗由于阳光曝晒的皮肤伤害，起皱，弹性组织变性和早衰。本专利技术也涉及式I化合物在制备用于治疗上述疾病和病症的医药的用途。本专利技术还涉及制备式I化合物和式XII中间体的方法。在优选的方案中，R是羟基。在式I化合物中，R2优选地是氢或氟。优选的式I化合物是：1，25-二羟基-16-烯-23-炔-20-表-胆钙化甾醇；1，25-二羟基-16-烯-20-表-胆钙化甾醇；1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇；1α-氟-25-羟基-26，23Z-二烯-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇；1α-氟-25-羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇；1，25-二羟基-16，23E-二烯-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇；1，25-二羟基-16，23Z-二烯-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇；1，25-二羟基-16，23Z-二烯-19-降-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇。式I化合物如后面图解I-V和实施例所述制备。制备式I化合物的方法中的最后一步包括将含有甲硅烷基保护的羟基的相应化合物脱保护。-->                         图解I其中R2如上所述。-->                         图解II其中R，X和R2如上所述。-->                         图解III其中R，X如上所述，而R2是氢或低级烷基。-->                    图解IV其中R，X和R2如上所述。-->                        图解V其中R，X和R2如上所述。-->在上面图解I中，式II化合物，一个已知化合物(B.M.Trost，P.R.Bernstein，P.C.Funfschilling，J.American Chemical Society 101，4378(1979))，通过与乙酸酐，吡啶和二甲基氨基吡啶在氯代烃溶剂，如二氯甲烷中反应而转化为式III化合物。该反应在0℃至50℃，优选室温，优选地在氩气氛中进行。式III化合物通过与碱，如，碳酸钠在醇溶剂，如甲醇中，在优选地，氩气氛中反应转化为式IV化合物。式IV化合物通过与草酰氯和二甲亚砜在氯代烃溶剂，如二氯甲烷中，在氩气氛中反应转化为式V化合物。式V化合物通过与亚苄基丙酮在Pd/C催化剂存在下反应转化为式VI化合物。式VI化合物通过与3-三甲基甲硅烷基丙醛和Lewis酸如二甲基氯化铝在氯代烃溶剂，如二氯甲烷中反应转化为式VII化合物。式VII化合物通过相应的苯基硫羰碳酸酯与三正丁基氢化锡和三乙基硼烷在甲苯中反应转化为式VIII化合物。式VIII化合物通过与碱，如氢氧化钠在醇溶剂，如乙醇中反应转化为式IX化合物。反应在50℃至100℃的范围，优选80℃的温度进行。式IX化合物通过与1-(三甲基甲硅烷基)咪唑在氯代烃溶剂，如无水二氯甲烷中反应转化为式X化合物。式X化合物通过与相应的式其中R2′是氢，或低级烷基的化合物在碱如正丁基锂存在下反应转化为式XI化合物。反应优选地在-78℃进行。当制备其中R2是卤素的式I化合物时，式X化合物与卤代丙酮，如六氟丙酮在碱如正丁基锂存在下反应。式XI化合物通过与氟化四丁基铵在醚溶剂如四氢呋喃中反应转化为式XII的相应化合物。如图解II中提出的，式XII化合物通过与氧化剂如，重铬酸吡啶鎓-->在氯代烃溶剂如无水二氯甲烷中反应转化为相应的式XIII化合物。式XIII化合物通过与1-(三甲基甲硅烷基)咪唑在氯代烃溶剂，如无水二氯甲烷中反应转化为相应的式XIV化合物。式XIV化合物通过与〔3S-(1Z，3α，5β)〕-2-〔3，5-双〔〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕-2-亚甲基亚环己基〕乙基〕二苯基氰化膦在醚类溶剂如四氢呋喃中，在正丁基锂作为碱存在下反应，转化为其中R是羟基而X是＝CH2的相应式Ia化合物。另外，式XIV化合物通过与〔5S，Z〕-2-〔2-〔2-亚甲基-5-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕亚环己基〕乙基〕二苯基氰化膦在醚类溶剂如四氢呋喃中，在正丁基锂作为碱存在下反应，转化为其中R是氢的相应式Ia化合物。另外，式XIV化合物通过与〔3S-(3α，5β，Z)〕-2-〔2-〔2-亚甲基-3-氟-5-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕亚环己基〕乙基〕二苯基氰化膦在醚类溶剂如四氢呋喃中，在正丁基锂作为碱存在下反应，转化为其中R是氟的相应式Ia化合物。另外，式XIV化合物通过与〔3R-(3α，5β，Z)-3，5-双〔〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕亚环己基〕乙基〕二苯基氰化膦在醚类溶剂如四氢呋喃中，在正丁基锂作为碱存在下反应，转化为其中R是羟基的相应式Ia化合物。在上面图解III中，式XII化合物通过与氢和Lindlar催化剂在有机溶剂如，乙酸乙酯，己烷和乙醇的混合物中，在喹啉存在下反应，还原为相应的式XV化合物。式XV化合物通过与氢在催化剂如1，4-双(二苯基膦基)丁烷1，5-环辛二烯铑四氟硼酸盐和汞在氯代溶剂，如，二氯甲烷中反应，转化为相应的式XVI化合物。式XVI化合物通过与重铬酸吡啶鎓盐在氯代溶剂，如，二氯甲烷中反应，氧化为相应的式XVII化合物。式XVII化合物通过与1-(三甲基甲硅烷基)咪唑在氯代溶剂，-->如，二氯甲烷中反应，转化为相应的式XVIII化合物。式XVIII化合物通过与〔3S-(1Z，3α，5β)〕-〔2-〔3，5-双〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕-2-亚甲基亚环己基〕乙基〕二苯基氰化膦在正丁本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ是氢，氟，或羟基，Ｒ↓［２］是氢，低级烷基或卤素，Ｘ是＝ＣＨ↓［２］或当Ｒ是羟基时，Ｘ是（Ｈ，Ｈ）或＝ＣＨ↓［２］，而Ａ是－Ｃ≡Ｃ－，＊＊＊或－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－，条件是当Ａ是－ＣＨ↓［２ ］－ＣＨ↓［２］－时，Ｒ↓［２］是氢或低级烷基。

【技术特征摘要】
US 1996-5-23 018153;US 1996-5-23 018186;US 1997-3-1.下式化合物其中R是氢，氟，或羟基，R2是氢，低级烷基或卤素，X是＝CH2或当R是羟基时，X是(H，H)或＝CH2，而A是-C≡C-，或-CH2-CH2-，条件是当A是-CH2-CH2-时，R2是氢或低级烷基。2.权利要求1的化合物，其中R是羟基。3.权利要求2的化合物，其中A是-C≡C-。4.权利要求2的化合物，其中A是-CH2-CH2-。5.权利要求2的化合物，其中A是6.权利要求1的化合物，其中R2是氟。7.权利要求1的化合物，其中R2是氢。8.权利要求1的化合物，其中R2是低级烷基，特别是甲基或乙基。9.权利要求1的化合物，其中R是氟。10.权利要求1的化合物，其中X是(H，H)。11.权利要求1的化合物：1，25-二羟基-16-烯-23-炔-20-表-胆钙化甾醇，1，25-二羟基-16-烯-20-表-胆钙化甾醇，1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇，1，25-二羟基-16，23E-二烯-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇，1，25-二羟基-16，23Z-二烯-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇，1，25-二羟基-16，23Z-二烯-26，27-六氟-20-表-19-降-胆钙化甾醇，1α-氟-25-羟基-16，23Z-二烯-26，27-六氟-20-表-胆钙化甾醇，1...

【专利技术属性】
技术研发人员：AD巴朝，GF布里斯，BM亨尼斯，JA拉克贝利，MR尤斯科科维克，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]