无定形吡咯他尼、吡咯他尼多晶型物,其制备方法和用途技术

具有下列特征的无定形吡咯他尼： （ａ）在差热分析曲线中，在约１３６℃和约２０９℃有放热峰， （ｂ）在约２０７℃有吸热峰，及 （ｃ）在约２２５℃有熔化峰； （ｄ）在Ｘ－射线粉末衍射分析中呈一无衍射峰（２θ）的晕圈图；及 （ｅ）在红外吸收光谱中有约１７００ｃｍ↑［－１］和３２００－３５００ｃｍ↑［－１］的特征吸收。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
无定形吡咯他尼、吡咯他尼多晶型物，其制备方法和用途本专利技术涉及一种新的无定形吡咯他尼、一类新的吡咯他尼多晶型物，它们的制备方法和用途。吡咯他尼〔化学名称：4-苯氧基-3(1-吡咯烷基)-5-氨基磺酰基-苯甲酸〕已知为一种利尿药。本专利技术的无定形吡咯他尼和吡咯他尼多晶型物在各种pH值的水溶液中具有高溶解度，因而可显示较高的生物利用度。具有相同化学组成但具有不同结晶结构和结晶形式的物质被称为“多晶型物”。已知许多有机化合物一般有其多晶型物，这取决于重结晶溶剂种类、pH值、重结晶温度和压力的不同。吡咯他尼通常在甲醇和水的混合溶剂中重结晶(以下称为吡咯他尼A型：见日本专利公开号83547/1977)。但它的水溶性低至7.9mg/100ml(20℃)，尤其是在酸性环境中溶解度更低。例如，吡咯他尼A型在pH1和3的缓冲液中的溶解度(37℃)分别为7.5mg/100ml和4.2mg/100ml。为了改进吡咯他尼A型在酸性环境中的微小溶解度，已有人提出一种吡咯他尼多晶型物，它是吡咯他尼在低级脂肪醇或环醚中结晶形成一种结晶溶剂化物，再将该溶剂化物加热而得到的(以下称为吡咯他尼B型：见日本专利公开号：230044/1993和化学药物杂志(Chem.PharmBull)，(1994)，42卷，1123-1128页)。吡咯他尼B型在pH1和3的缓冲液中的溶解度(37℃)分别为12.4mg/ml和6.4mg/100ml，其在酸性环境中的溶解度是吡咯他尼A型的1.5-1.7倍。鉴于胃液的pH约为1，吡咯他尼B型是一种更适合口服的晶型。吡咯他尼不但作为口服制剂应用，而且也用于注射，在后一情形下则希望其在中性左右的pH值下具有更高的溶解度。因为吡咯他尼A型-->和B型在pH6.8时的溶解度(37℃)分别为193.8mg/100ml和195.4mg/100ml，这高于在酸性环境中的溶解度。但仍希望在近中性pH下溶解度高得多的结晶吡咯他尼。因而本专利技术的主要目的是提供一种在近中性pH下具有极佳溶解度的结晶吡咯他尼。本专利技术提供：1)具有下列特征的无定形吡咯他尼：(a)在差热分析曲线中，在约136℃和约209℃有放热峰，(b)在约207℃有吸热峰，及(c)在约225℃有熔化峰；(d)在X-射线粉末衍射分析中呈一无衍射峰(2θ)的晕圈图(halopattern)；及(e)在红外吸收光谱中有约1700cm-1和3200-3500cm-1的特征吸收；和2)一种具有下列特征的吡咯他尼多晶型物：(a)在差热分析曲线中，在约132℃有吸热峰，(b)在约143℃有放热峰；及(c)在约224℃有熔化峰；(d)在X-射线粉末衍射分析中有衍射峰(2θ)10.5，12.2，15.6，19.1，19.9，22.0，22.8，25.6和30.6°，和(e)在红外吸收光谱中有约1700cm-1和3200-3500cm-1的特征吸收。本专利技术还提供一种制备，1)以上定义的无晶型吡咯他尼的方法，包括将吡咯他尼溶于一种碱水溶液中，用酸调节该溶液的pH值至不低于3.87到不高于4.37，然后收集所析出的吡咯他尼；2)以上定义的吡咯他尼多晶型物的方法，包括将吡咯他尼溶于一种碱水溶液中，用酸调节该溶液的pH值至3.50以下，收集所析出的沉淀。另外，还提供一种治疗和预防水肿的方法，包括给予有效量的上述无定形吡咯他尼或吡咯他尼多晶型物和药用载体。-->附图的简要说明图1显示本专利技术无定形吡咯他尼的差热曲线。图2显示本专利技术吡咯他尼多晶型物的差热曲线。图3显示吡咯他尼A型的差热曲线。图4显示本专利技术无定形吡咯他尼的X-线粉末衍射图。图5显示本专利技术吡咯他尼多晶型物的X-线粉末衍射图。图6显示吡咯他尼A型的X-线粉末衍射图。图7显示本专利技术无定形吡咯他尼的红外吸收光谱。图8显示本专利技术吡咯他尼多晶型物的红外吸收光谱。图9显示吡咯他尼A型的红外吸收光谱。显然，本专利技术的无定形吡咯他尼是无定形的(见图4)，因为在X-线粉末衍射分析中没有指示晶体的衍射峰。而如上所述，本专利技术的吡咯他尼晶体在差热分析曲线、X-线粉末衍射分析和红外吸收光谱中显示不同于已知吡咯他尼晶体的特征峰。根据本专利技术制备无定形吡咯他尼的方法，先将吡咯他尼于室温搅拌下溶解在一种碱水溶液中。本专利技术所用的溶剂包括水和含水有机溶剂如含水醇，例如含水甲醇、含水乙醇、含水丙醇等。所述碱水溶液例如包括诸如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠等碱的水溶液。吡咯他尼的碱性水溶液的pH值为11-13，优选pH为12。随后向该吡咯他尼碱性水溶液中加入一种酸水溶液，以调节pH值至不低于3.87到不高于4.37范围内，优选pH为4.0-4.3。此处调节pH值是很重要的，在如上确定的pH范围内可得到纯的无定形吡咯他尼。在低于3.87和高于3.50的pH范围内会得到一种无定形吡咯他尼和不同于所述吡咯他尼晶型的吡咯他尼多晶型物的混合物，从而不适当地需要进行两种形式结晶的外加分离步骤。在低于3.50的pH范围内获得如上所述的纯吡咯他尼多晶型物，而在高于4.37的pH范围内不能满意地析出沉淀。本专利技术所用的酸水溶液包括诸如盐酸、硫酸、磷酸或乙酸的有机或无机酸的水溶液，特别优选盐酸水溶液。如此析出的沉淀(本专利技术的吡咯他尼)然后经过滤收集，在诸如五-->氧化磷等的干燥剂存在下于室温下减压(优选15mmHg或更低)干燥10小时或更长，优选12-15小时。用HPLC和TLC证实了本专利技术的无定形吡咯他尼是吡咯他尼多晶型物之一，然后研究了其理化性质以及在各种pH值的水溶液中的溶解度。以下利用热分析(差热曲线)，X-线粉末衍射分析和红外吸收光谱，从理化性质的角度讨论本专利技术无定形吡咯他尼和吡咯他尼A型间的性质差异。本专利技术的无定形吡咯他尼如在图1差热曲线中所见，由于晶型改变在约136℃显示放热峰，由于熔化-再结晶而在约207℃和209℃显示连续的吸热峰和放热峰，然后是约225℃的熔化峰，这明显不同于如图3中所见的吡咯他尼A型。在X-线粉末衍射中，包括吡咯他尼A型特征峰(2θ＝8.3，10.3，13.2，20.7和21.7°)在内的所有峰都消失了，而见到的是晕圈图(见，药物和药理学杂志(J.Pharm.Pharmacol.)，1992，44卷，627-633页)。本专利技术无定形吡咯他尼和吡咯他尼A型的X-线粉末衍射分析结果分别见图4和图6。红外吸收光谱显示，由吡咯他尼A型羧酸伸缩振动形成的1700cm-1左右的两个峰略向高波数方移动并形成了一个峰，而吡咯他尼A型3359cm-1处磺酰胺伸缩振动峰和3411cm-1处羧酸伸缩振动峰变成了3386cm-1处具有肩状曲线的一个峰。本专利技术无定形吡咯他尼和吡咯他尼A型的红外吸收光谱分别示于图7和图9中。根据水分测定证实，本专利技术无定形吡咯他尼中每两分子吡咯他尼含有一分子水，而吡咯他尼A型几乎不含水。至于在各种pH值水溶液中的溶解度，本专利技术吡咯他尼在酸性环境下的溶解度为：pH值1和3的缓冲液中分别为15.2mg/100ml和6.5mg/100ml，分别为吡咯他尼A型的2.0和1.5倍。另外这种无定形吡咯他尼在中性环境中显示：pH6.8缓冲液中901.3mg/100ml的溶解度，这是吡咯他尼A型的4.5倍。本专利技术的吡咯他尼多晶型物如上所述在差热本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有下列特征的无定形吡咯他尼：(a)在差热分析曲线中，在约136℃和约209℃有放热峰，(b)在约207℃有吸热峰，及(c)在约225℃有熔化峰；(d)在X-射线粉末衍射分析中呈一无衍射峰(2θ)的晕圈图；及(e)在红外吸收光谱中有约1700cm-1和3200-3500cm-1的特征吸收。2.权利要求1要求的无定形吡咯他尼的制备方法，包括将吡咯他尼溶于一种碱水溶液中，用酸调节该溶液的pH值至不低于3.87到不高于4.37，然后收集所析出的吡咯他尼。3.具有下列特征的吡咯他尼多晶型物：(a)在差热分析曲线中，在约132℃有吸热峰，(b)在约143℃有放热峰；及(c)在约224℃有熔化峰；(d)在X-射线粉末衍射分析中有衍射峰(2θ)1...

【专利技术属性】
技术研发人员：力石祐次，松田芳久，大塚诚，
申请(专利权)人：赫彻斯特药品和化学品公司，
类型：发明
国别省市：