非肽缓激肽拮抗剂用于治疗和预防肝脏疾病及有关的并发症制造技术

本发明专利技术涉及应用非肽的缓激肽－拮抗剂制备用于治疗慢性纤维发生肝脏疾病（肝硬化和肝纤维化）和急性肝脏疾病和预防并发症，特别是用于预防和治疗门静脉高压，代偿机能障碍现象如腹水，水肿形成，肝肾综合症，血压过高的胃病和结肠病，脾肿大以及通过门静脉高压，侧支循环和充血所致的胃肠道内的出血并发症和由于慢性肌活动过度循环情况所致的一种心脏病及其后遗症的药物。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
非肽缓激肽拮抗剂用于治疗和预防肝脏疾病及有关并发症缓激肽和同族的肽是能引起炎症和疼痛的并且作用于血管的体内固有的物质。由EP-A 622361、US 5,212,182、US 5,216,165、US5,438,064、WO 9604251和未公开德国专利申请P19610784.9已知取代的、稠合的杂双环和其用作缓激肽-受体拮抗剂的用途及其作为药剂用于控制由缓激肽促成、引起或促进的状态。令人惊异的是现在发现，这类结构的非肽的缓激肽-拮抗剂还适合作为药物用于治疗慢性纤维变性的肝脏疾病(肝硬化和肝纤维化)和急性肝脏疾病和预防并发症，特别是用于预防或者治疗门静脉高压，代偿机能障碍现象如腹水，水肿形成，肝肾综合证，血压过高的胃病和结肠病，脾肿大以及通过门静脉高压，侧支循环和充血所致的在胃肠道内的出血并发症和由于慢性肌活动过度循环情况所致的一种心脏病及其后遗症。非肽的缓激肽-拮抗剂适合作为在用CCl4诱发的大鼠肝纤维化模型中显示出一种排钠利尿的效果的化合物。适合的非肽的缓激肽-拮抗剂尤其是式(I)的肽及其生理耐受盐：-->其中各符号具有下述意义：D为1.式(II)基团：2.式(III)-(VI)基团E为1.式(VII)基团：2.氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷氧基、其中后三种基团中的一或多个氢原子可被氟取代；X1为氮或C-R4；X2为氮或C-R5；X3为氮或C-R6；X4为氧、氮或N-R7；R1、R2相同或不同并为氢、卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；-->R3为氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基、(C1-C3)烷基-(C6-C12)芳基、(C3-C5)链烯基、(C1-C4)烷氧基、CO2R11；R4为氢、卤素、(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷硫基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基、(C1-C4)烷氧基，其任选地被羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基或(C1-C4)烷基氨基取代，或(C6-C12)芳基，其任选地被(C1-C4)烷基或CO2R11取代；R5为1.氢或(C1-C4)烷基R6为1.氢、卤素、(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷硫基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基、(C1-C4)烷氧基，其任选地被羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基或(C1-C4)烷基氨基取代，或(C6-C12)芳基，其任选地被(C1-C4)烷基或CO2R11所取代；2.式(VIII)基团：R7为(C1-C4)烷基、(C6-C12)芳基、或(C1-C3)烷基-(C6-C12)芳基；R8、R9为相同或不同的并代表氢或卤素；A为(C1-C3)烷二基；Q为O或NR11；R10为式(IX)基团-->R11、R14为氢或(C1-C4)烷基；G为O或H2R12当G＝O时代表氢并且当G＝H2时代表氢或R16CO；R13为(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、-(CH2)m-(C3-C7)环烷基、-(CH2)m-CONR11R11，或m、n相同或不同并代表0-6的数字；AA代表氨基酸如蛋氨酸，丙氨酸、苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、2-氟苯丙氨酸、3-氟苯丙氨酸、4-氟苯丙氨酸、酪氨酸、o-甲基酪氨酸、β-(2-噻吩基)-丙氨酸、甘氨酸、环己基丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、正亮氨酸、苯基甘氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、氨基丙酸或氨基丁酸；Y为1.(C2-C6)-链烯二基；2.(C1-C8)-烷二基；3.(C3-C10)环烯二基；4.-(CH)p-To-(CH2)q-其中1.至4.中的基团可任选地用一个或多个基团如O-R18、NO2、CN、CO2R11、SO3R18、NR20R21、SO2NR20R21、CONR20R21取代；T为O、NR21或S；O为数字零或1；p、q相同或不同并代表数字0-6；R15为1.氢-->2.(C1-C5)烷基，3.(C6-C10)芳基，4.(C1-C9)杂芳基，其中3.和4.中的基团可任选地用一或多个基团取代，如卤素、CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C5)链烯基，其中最后三个基团可任选地部分或完全用卤素取代，(C1-C5)烷氧基；(C1-C5)烷硫基、NR20R21、CO2R19、SO3R18、SO2NR20R21、SO2R18、O-R18；NR20CO-R15；R16为氢、(C1-C4)烷基、(C6-C12)芳基、(C1-C4)烷基-(C6-C12)芳基、全氟(C1-C4)烷基；R17为氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、全氟(C1-C4)烷基、NO2、OH、NH2、CONR16R16、NR16CONR16R16；R18、R19、R20相同或不同并代表氢、(C1-C5)烷基、(C3-C5)链烯基、(C6-C12)芳基-(C1-C3)烷基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基-(C1-C3)烷基、C(O)-O-(C1-C5)烷基、或C(O)-NH-(C1-C5)烷基；R21为氢、C(O)-O-(C1-C5)烷基、C(O)-O-(C1-C3)烷基-(C6-C10)芳基；Z为-R14N-R22；R22代表R23为(C1-C4)烷基，或-->烷基和链烯基可以是直链的或支化的。这也适用于由其衍生的基团如烷氧基。链烯基代表单或多重不饱和化合物如1，4-丁二烯基、8，11-庚二烯基、8，11，14-庚三烯基、丁烯基。相应地也适用于环烯基。环烷基代表单或双环化合物如环丙基、环戊基、环己基、双环壬基。相应地也适用于环烯基。(C6-C12)芳基例如是苯基、萘基、或联苯基，优选苯基。这相应地适用于由其衍生的基团，如芳烷基。卤素为氟、氢、溴或碘，优选氯或氟。(C1-C9)杂芳基理解为这样的基团，它衍生自苯基或萘基，其中的一个或多个CH基团可被N替代和/或其中至少两个相邻的CH基团(在形成五元芳环情况下)可被S、NH或O替代。此外双环基团(如中氮茚基)的缩合位的一或两个原子可以是N原子。杂芳基尤其为呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉啉基，苯并吡喃酮基，香豆素基、吡喃酮基、呋喃二酮基。式(I)化合物的生理可耐受盐可理解为其有机或无机盐，如在Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿制药学)(A.R.Gennard Editor，Mack Rublishing Co.，Easton PA，17.Auflage，1418页(1985))中所描述的。基于其生理和化学稳定性及其溶解性，酸性基团尤其优选钠-、钾-、钙-和铵盐；碱性基团尤其优选盐酸、硫酸、磷酸、或羧酸或磺酸，如乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸和对甲苯磺酸的盐。合适的非肽的缓激肽拮抗剂及其制备例如描述于专利申请EP-->-A622361，US5,212,182，US5,216,165，US5,438,064和WO9604251和未公开的德国专利申请P1961078本文档来自技高网...

【技术保护点】
应用非肽的缓激肽－拮抗剂或其生理上可以耐受的盐制备用于治疗慢性纤维变性的肝脏疾病（肝硬变和肝纤维化）和急性肝脏疾病和预防并发症的药物。

【技术特征摘要】
DE 1996-5-22 19620509.3;DE 1996-8-8 19632042.9;DE 1.应用非肽的缓激肽-拮抗剂或其生理上可以耐受的盐制备用于治疗慢性纤维变性的肝脏疾病(肝硬变和肝纤维化)和急性肝脏疾病和预防并发症的药物。2.按权利要求1的式I非肽的缓激肽拮抗剂及其生理上可耐受盐的应用其中各符号具有下述意义：D为1.式(II)基团：2.式(III)-(VI)基团E为1.式(VII)基团：2.氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷氧基、其中后三种基团中的一或多个氢原子可被氟取代；X1为氮或C-R4；X2为氮或C-R5；X3为氮或C-R6；X4为氧、氮或N-R7；R1、R2相同或不同并为氢、卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；R3为氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基、(C1-C3)烷基-(C6-C12)芳基、(C3-C5)链烯基、(C1-C4)烷氧基、CO2R11；R4为氢、卤素、(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷硫基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基、(C1-C4)烷氧基，其任选地被羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基或(C1-C4)烷基氨基取代，或(C6-C12)芳基，其任选地被(C1-C4)烷基或CO2R11取代；R5为1.氢或(C1-C4)烷基2.R6为1.氢、卤素、(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷硫基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基、(C1-C4)烷氧基，其任选地被羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基或(C1-C4)烷基氨基取代，或(C6-C12)芳基，其任选地被(C1-C4)烷基或CO2R11所取代；2.式(VIII)基团：R7为(C1-C4)烷基、(C6-C12)芳基、或(C1-C3)烷基-(C6-C12)芳基；R8、R9为相同或不同的并代表氢或卤素；A为(C1-C3)烷二基；Q为O或NR11；R10为式(IX)基团R11、R14为氢或(C1-C4)烷基；G为O或H2R12当G＝O时代表氢并且当G＝H2时代表氢或R16CO；R13为(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、-(CH2)m-(C3-C7)环烷基、-(CH2)m-CONR11R11，或m、n相同或不同并代表0-6的数字；AA代表氨基酸如蛋氨酸，丙氨酸、苯丙氨酸、2-氯苯丙氨酸、3-氯苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、2-氟苯丙氨酸、3-氟苯丙氨酸、4-氟苯丙氨酸、酪氨酸、o-甲基酪氨酸、β-(2-噻吩基)-丙氨酸、甘氨酸、环己基丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、正亮氨酸、苯基甘氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、氨基丙酸或氨基丁酸；Y为1.(C2-C6)-链烯二基；2.(C1-C8)-烷二基；3.(C3-C10)环烯二基；4.-(CH)p-To-(CH2)q-其中1.至4.中的基团可任选地用一个或多个基团如O-R18、NO2、CN、CO2R11、SO3R18、NR20R21、SO2NR20R21、CONR20R21取代；T为O、NR21或S；o为数字零或1；p、q相同或不同并代表数字0-6；R15为1.氢 2.(C1-C5)烷基， 3.(C6-C10)芳基， 4.(C1-C9)杂芳基，其中3.和4.中的基团可任选地用一或多个基团取代，如卤素、CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C5)链烯基，其中最后三个基团可任选地部分或完全用卤素取代，(C1-C5)烷氧基；(C1-C5)烷硫基、NR20R21、CO2R19、SO3R18、SO2NR20R21、SO2R18、O-...

【专利技术属性】
技术研发人员：H赫茨施，A瓦格纳，K沃斯，M洛珀特，M比克尔，
申请(专利权)人：赫彻斯特股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]