用于增强分子伴娘素产生的羟胺衍生物及其制备制造技术

一种增强真核细胞分子伴娘素表达的方法，所述方法包括：用有效量的化学化合物处理处于生理应激下的真核细胞，以超出所述生理应激所诱导的量增强细胞的分子伴娘素表达，其中所述化学化合物是式（Ⅰ）和（Ⅱ）所示的互变异构体形式的羟胺衍生物或其盐和／或其任何一种光学活性立体异构体，其中 Ａ是烷基、被取代的烷基、芳烷基、在芳基和／或烷基部分被取代的芳烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基， Ｚ是共价键、氧或＝ＮＲ↑［３］，其中Ｒ↑［３］选自氢、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基或在芳基和／或烷基部分被取代的芳烷基， Ｒ是烷基或被取代的烷基， 式（Ⅰ）互变异构体中，Ｘ是卤素或被取代的羟基或氨基、一取代的氨基或二取代的氨基，和 式（Ⅱ）互变异构体中，Ｘ是氧、亚氨基或被取代的亚氨基，和 Ｒ′是氢、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、含有被取代的芳基和／或烷基的芳烷基、酰基或被取代的酰基， 并且式（Ⅰ）化合物可任选地含有Ｘ与活性取代基偶合形成的分子内环结构。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
用于增强分子伴娘素产生的羟胺衍生物及其制备1.专利技术背景分子伴娘素是一种介导蛋白质折叠的蛋白。它们以共价键形式结合到新合成的或者变性的或错误折叠的蛋白质裸露表面，并帮助它们折叠成正确的构象。分子伴娘素还参与许多分子过程例如蛋白质的合成、蛋白质的移位和DNA复制。分子伴娘素包括热激蛋白，它是一种当其在细胞中表达明显增强后引起非正常高温(热激)或者引起各种不同生理应激的蛋白质。如通过将细胞简单地暴露于高温下进行预处理时，所述细胞对其他致死温度的耐热性所表明的，分子伴娘素表达的增强可保护细胞抵御高温治疗时的副作用。生理应激诱导的热激蛋白的表达涉及各种不同的与许多病症有关的病理学病症。如同在热激应答情况下一样，处于此类应激中的细胞中热激蛋白的合成表明，可保护细胞免受生理应激。与分子伴娘素诱导作用有关的一类病理学病症是局部缺血损伤，组织局部缺血损伤是由于任何可能的血液供应恶化所引起的。例如，长时间冠状动脉闭合可使心肌严重受损，导致心肌坏死并且即使恢复了血流，也不会有复原的可能。对于大脑，显著的损伤经常是由局部缺血造成的，结果导致脑组织坏死。通过观察发现，在局部缺血过程中，心肌中热激蛋白hsp70的量增加，导致心肌坏死，尽管所述局部缺血的过程很短。在此情况下，同样的热激蛋白，在细胞中提高hsp70的量则会保护同类细胞免受可引起其他坏死的再次出现的局部缺血的影响(DAS.D.K.等人，CardiovascularRes.：578，1993)。这一点也可在对培养的大鼠细胞进行局部缺血试验中观察到(J.Clin.Invest.，93：759-767(1994))。因此，心肌细胞合成的热激蛋白可提供免受局部缺血损伤的保护。脑组织中的情况也是相类似，其中大脑局部缺血可使脑组织中热激蛋白表达增强。试验也证明，将动物用次致死局部缺血进行预处理，可-->诱导热激蛋白(hsp70)产生并保护大脑免受随后更严重的局部缺血的影响(Simon等人，Neurosci.Lett.，163：135-137(1993))。与分子伴娘素诱导作用有关的组织和器官生理应激的另一个实例还涉及炎症疾病。炎症是一种宿主细胞对整个外源性物质的非特异性应答反应，例如因各种细菌和病毒病原体引起的感染，并且它还包括损伤部位白细胞的凝集和活化，结果导致产生并释放出高浓度的活性氧成分和细胞因子。这些细胞因子和活性氧基会攻击所述病原体，但也会损伤宿主组织(Jaquier.Sarlin，Experientia，50：1031-1038/1994/)。可以确信，当免受这些炎症有毒介质而施行保护时，宿主组织会增强分子伴娘素的产生。这样，分子伴娘素的产生会保护宿主细胞免受因活化氧成分引起的损害并且保护细胞免受TNF和其他细胞因子和活性氧基的毒性。在动物试验中已证明，将动物与热激蛋白预接触，结果会增强热激蛋白(hsp70)的表达，结果会显著地降低肺炎的发生。因此，分子伴娘素具有抗炎功能。上述实例表明，分子伴娘素能保护细胞免受各种生理应激所扰乱的细胞体内稳态平衡以及所引起的对细胞的损伤。分子伴娘素在肿瘤治疗中也已表现出优越性。例如，已有报导，当肿瘤细胞用基因刺穿编码分子伴娘素(65kd hsp)时，可使它们产生肿瘤的能力丧失或降低(PCT申请PCT/GB93/02339)。另外，还有报导，在热激应答中，肿瘤细胞会以提高的量表达分子伴娘素。但是，它们并不存在于细胞质中，而存在于细胞膜表明(Ferrarini.M.等人，Int.J.Cancer，51：613-619/1992/)。细胞表面所存在的分子伴娘素的增多与NK(天然杀伤)细胞对肿瘤细胞的敏感性的增强相关，使得NK细胞能更好寻靶、浸入并杀死肿瘤细胞(Kurosawa.S.等人，Eur.J.Immunol.23：1029/1993/)。考虑到增强细胞中分子伴娘素的表达所具有的诸多优点，更希望找到一种方法，其可增强这种表达或提高分子伴娘素的活性。2.专利技术概述本专利技术涉及增强细胞分子伴娘素表达或提高细胞分子伴娘素活性的方法。具体地讲，本专利技术一个非限定性实施方案是，提供一种方法，所述方法包括在生理应激期间、之前或之后，用有效量的化学化合物处-->理处于生理应激的细胞，以超出所述生理应激诱导的量增强所述细胞中分子伴娘素的表达，其中所述化学化合物是如式(I)和(II)所示的互变异构体形式的羟胺衍生物或其盐，包括其光学活性立体异构体，其中A是烷基、被取代的烷基、芳烷基、在芳基和/或烷基部分被取代的芳烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基，Z是共价键、氧或＝NR3，其中R3选自氢、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基或芳基和/或烷基被取代的芳烷基，R是烷基或被取代的烷基，式(I)互变异构体中，X是卤素或被取代的羟基或氨基、一取代的氨基或二取代的氨基，和式(II)互变异构体中，X是氧、亚氨基或被取代的亚氨基，和R′是氢、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、含有被取代的芳基和/或烷基的芳烷基、酰基或被取代的酰基，并且式(I)化合物可任选地含有X与活性取代基偶合形成的分子内环结构。本专利技术另一个实施方案是涉及提高处于生理应激中的细胞中分子伴娘素活性的方法，所述方法包括施用有效量的如上定义的式(I)或(II)羟胺衍生物。这样，分子伴娘素活性的提高超出了仅由所述生理应激所诱导的量。在每一种所述方法中，优选的是，施用所述羟胺衍生物的细胞是真核细胞。根据本专利技术，用上述定义的所述羟胺衍生物处理真核细胞。本专利技术另一个目的是涉及治疗或者可能预防与分子伴娘素系统功能相关的或者与细胞或细胞-细胞器膜损伤有关的疾病的方法，其中为了抑制病理学病症，向宿主生物体施用有效量的式(I)或(II)羟胺衍生物。本专利技术还有一个目的是涉及所述式(I)或(II)羟胺衍生物或其盐在制备用于治疗心血管、血管、大脑、肿瘤疾病，皮肤和/或粘膜或者肾小管上皮疾病的药物组合物以及在制备化妆品组合物中的应用。本专利技术还涉及具有广泛的生物作用并可用于提高生物体中分子伴娘素水平或者所述分子伴娘素活性以及用于制备可适用于此目的的药物和化妆品组合物的新的羟胺衍生物。-->本专利技术另一个目的是涉及药物和化妆品组合物，所述组合物含有新的羟胺衍生物和此类组合物通常可接受的载体和赋形剂。本专利技术的基础在于，至少部分在于，意想不到地发现了具有如上定义结构的羟胺衍生物在用于处理细胞时，能够提高细胞所产生的分子伴娘素的量或者增强其活性。此作用在分子处于可诱导分子伴娘素表达的生理应激条件下特别显著，此时，化学化合物提高细胞分子伴娘素的表达超出了仅由生理应激所诱导的量。考虑到分子伴娘素在细胞中保护自身免受各种疾病的病理学影响所起的作用，这一发现更显重要。这样，当某一化合物能够提高细胞表达分子伴娘素的量或者增强其活性，则此化合物可令所述细胞得到保护以免受疾病的不利影响并可修复它们所造成的损伤。3.附图简要说明图1表明经N-[2-羟基-3-(1-哌啶基)-丙氧基]-3-吡啶偕氯代亚胺马来酸盐处理，处于热激的H9c2大鼠心肌细胞中hps水平的变化。图中，此化合物用B表示并在下文中指作化合物B。图2表明基于密度计评价经蛋白质印迹法分析所得上述试验的试验结果。图3表明在于转录本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种增强真核细胞分子伴娘素表达的方法，所述方法包括：用有效量的化学化合物处理处于生理应激下的真核细胞，以超出所述生理应激所诱导的量增强细胞的分子伴娘素表达，其中所述化学化合物是式(I)和(II)所示的互变异构体形式的羟胺衍生物或其盐和/或其任何一种光学活性立体异构体，其中A是烷基、被取代的烷基、芳烷基、在芳基和/或烷基部分被取代的芳烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基，Z是共价键、氧或＝NR3，其中R3选自氢、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基或在芳基和/或烷基部分被取代的芳烷基，R是烷基或被取代的烷基，式(I)互变异构体中，X是卤素或被取代的羟基或氨基、一取代的氨基或二取代的氨基，和式(II)互变异构体中，X是氧、亚氨基或被取代的亚氨基，和R′是氢、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、含有被取代的芳基和/或烷基的芳烷基、酰基或被取代的酰基，并且式(I)化合物可任选地含有X与活性取代基偶合形成的分子内环结构。2.根据权利要求1的方法，其中在所述生理应激之前处理所述细胞。3.根据权利要求1的方法，其中在所述生理应激之后处理所述细胞。4.一种提高处于生理应激下的真核细胞中分子伴娘素活性的方法，所述方法包括：用有效量化学化合物处理所述细胞，以超出所述生理应激所诱导的量提高所述细胞中分子伴娘素的活性，其中所述化学化合物是式(I)和(II)所示的互变异构体形式的羟胺衍生物或其盐和/或其光学活性立体异构体，其中A是烷基、被取代的烷基、芳烷基、在芳基和/或烷基部分被取代的芳烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基，Z是共价键、氧或＝NR3，其中R3选自氢、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基或在芳基和/或烷基部分被取代的芳烷基，R是烷基或被取代的烷基，式(I)互变异构体中，X是卤素或被取代的羟基或氨基、一取代的氨基或二取代的氨基，和式(II)互变异构体中，X是氧、亚氨基或被取代的亚氨基，和R′是氢、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、含有被取代的芳基和/或烷基的芳烷基、酰基或被取代的酰基，并且式(I)化合物可任选地含有X与活性取代基偶合形成的分子内环结构。5.根据权利要求1-4中任一权利要求的方法，其中处于所述生理应激下的真核细胞是哺乳动物细胞。6.根据权利要求5的方法，其中所述哺乳动物细胞是人细胞。7.根据权利要求5或6的方法，其中所述细胞是活生物体细胞。8.根据权利要求1-7中任一权利要求的方法，其中所述细胞是神经元细胞、肌肉细胞、血管壁细胞，特别是内皮细胞、上皮细胞或免疫系统细胞。9.根据权利要求1-4中任一权利要求的方法，其中处于应激下的所述真核细胞是植物细胞。10.根据权利要求9的方法，其中所述植物细胞是活生物体细胞。11.根据权利要求1-8中任一权利要求的方法，其中所述生理应激是代谢、氧化、局部机理性应激或者由缺氧、局部缺血、热激、放射或有毒物质引起的应激。12.根据权利要求11的方法，其中所述应激是由糖尿病引起的应激。13.根据权利要求1-8中任一权利要求的方法，其中所述生理应激可使活性游离基增多或者使细胞环境中细胞因子数量增多。14.根据权利要求1-8中任一权利要求的方法，其中所述生理应激可引起心血管、血管、大脑、过敏性、免疫、自身免疫性疾病，病毒或细菌病源性疾病，肿瘤，皮肤和/或粘膜疾病或者肾小管上皮疾病或整容手术治疗所引起的病症。15.根据权利要求14的方法，其中所述心血管疾病是因生理应激引起的动脉粥样硬化，冠状动脉疾病、压力过高症或肺压力过高症。16.根据权利要求14的方法，其中所述大脑疾病是因生理应激引起的脑血管局部缺血疾病，休克，外伤所致的脑损伤，老年性神经变性疾病，特别是老年性痴呆、AIDS痴呆、酒精性痴呆、早老性痴呆、帕金森病或癫痫。17.根据权利要求14的方法，其中所述皮肤和/或粘膜疾病是因生理应激所引起的肠胃系统皮肤病或溃疡。18.根据权利要求1-17中任一权利要求的方法，其中所述分子伴娘素是热激蛋白(hsp)。19.根据权利要求18的方法，其中所述hsp是hsp70或hsp72。20.一种治疗与所述分子伴娘素系统相关的或者与细胞或细胞器膜损伤有关的疾病，或者可选择地是预防这些疾病的方法，所述方法包括：给宿主施用有效量的化学化合物以改善生物体的病理性病症，其中所述化学化合物是式(I)和(II)所示的互变异构体形式的羟胺衍生物或其盐和/或其光学活性立体异构体，其中A是烷基、被取代的烷基、芳烷基、芳基和/或烷基被取代的芳烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基，Z是共价键、氧或＝NR3，其中R3选自氢、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基或芳基和/或烷基被取代的芳烷基，R是烷基或被取代的烷基，式(I)互变异构体中，X是卤素或被取代的羟基或氨基、一取代的氨基或二取代的氨基，和式(II)互变异构体中，X是氧、亚氨基或被取代的亚氨基，和R′是氢、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、含有被取代的芳基和/或烷基的芳烷基、酰基或被取代的酰基，并且式(I)化合物可任选地含有X与活性取代基偶合形成的分子内环结构。21.根据权利要求20的方法，其中所述病理性病症是局部缺血、肿瘤疾病、病源性微生物引起的感染、自身免疫疾病和皮肤病。22.权利要求20所述方法用于保护心肌、脑器官和肾免受因局部缺血引起的组织损伤和/或坏死。23.根据权利要求20-22中任一权利要求的方法，其中所述宿主是人体器官。24.化学化合物在制备用于治疗下述疾病的药物组合物，或者可选择地是在制备化妆品组合物中的应用，所述疾病有脑病、过敏性疾病、免疫疾病、自身免疫疾病，因病毒或细菌感染引起的疾病、皮肤和/或粘液疾病及肾小管上皮疾病，其中所述化学化合物是式(I)和(II)所示的互变异构体形式的羟胺衍生物或其盐和/或其光学活性立体异构体，A是烷基、被取代的烷基、芳烷基、芳基和/或烷基被取代的芳烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基，Z是共价键、氧或＝NR3，其中R3选自氢、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基或芳基和/或烷基被取代的芳烷基，R是烷基或被取代的烷基，式(I)互变异构体中，X是卤素或被取代的羟基或氨基、一取代的氨基或二取代的氨基，和式(II)互变异构体中，X是氧、亚氨基或被取代的亚氨基，和R′是氢、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、含有被取代的芳基和/或烷基的芳烷基、酰基或被取代的酰基，并且式(I)化合物可任选地含有X与活性取代基偶合形成的分子内环结构。25.根据权利要求1-3中任一权利要求的方法以及权利要求24的应用，其中使用如下定义的式(I)羟胺衍生物，其中R是烷基或被取代的烷基，和(a)Z是共价键和X是卤素；(b)Z是共价键和X是被取代的羟基-OQ，其中Q是烷烃，并且所述化合物可任选地含有X与活性取代基R偶合形成的分子内环结构；(c)Z是共价键和X是NR1R2，其中R1和R2分别独立地是H、直链或支链烷基、被取代的直链或支链烷基、环烷基，或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成3-7元饱和环，并且所述化合物可任选地含有X与活性取代基R偶合形成的分子内环结构；(d)Z是氧和X是被取代的羟基-OQ，其中Q是烷烃；(e)Z是氧和X是-NR1R2，其中R1和R2分别独立地是H、直链或支链烷基、被取代的直链或支链烷基、环烷基，或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成3-7元饱和环；(f)Z是＝NR3，其中R3是H、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基或者带有被取代的芳基或被取代的烷基的芳烷基，和X是-NR1R2，其中R1和R2分别独立地是H、直链或支链烷基、被取代的直链或支链烷基、环烷基，或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成3-7元饱和环。26.根据权利要求25的方法，其中R是在氨基和/或烷基上可被任选取代的ω-氨基-烷基并且所述烷基链优选含有3-8个碳原子，并是可被羟基或酰氧基取代的直链或支链烷基。27.根据权利要求25或26的方法，其中R是在所述氨基上被一或二取代的ω-氨基-烷基，其中所述氨基取代基分别独立地是一个或两个直链或支链烷基或环烷基，或者所述两个氨基取代基与它们所连接的氮原子一起形成可含有一个或多个其他杂原子的3-7元，优选5-7元饱和杂环。28.根据权利要求25-27中任一权利要求的方法，其中Z是化学键和X是卤素，优选氯或溴，并且A是芳烷基，芳基和/或烷基被取代的芳烷基，芳基，被取代的芳基或杂芳基。29.根据权利要求28的方法，其中A是未被取代的或可带有一或多个取代基，优选烷氧基的被取代的苯基烷基，苯基，被卤素、烷基、烷氧基或卤代烷基或硝基取代的苯基，萘基，或可与苯环稠合的含氮杂芳基，优选吡啶基，或含硫或含氧杂芳基。30.根据权利要求25-27中任一权利要求的方法，其中Z是化学键和X是式-OQ被取代的羟基，其中Q是未被取代的或被取代的直链或支链烷基，芳烷基或在芳基和/或烷基上被取代的芳烷基和A是杂芳基，优选含氮杂芳基。31.根据权利要求1-23中任一权利要求的方法或权利要求24的应用，其中所述式(I)羟胺衍生物，其中R″是烷基或被取代的烷基，和A是未被取代的或被取代的芳基或杂芳基。32.根据权利要求31的方法，其中R″是在所述氨基和/或烷基上可被取代的ω-氨基-烷基，并且所述烷基链优选含有1-5个碳原子。33.根据权利要求31或32的方法，其中R″是在所述氨基上被一或二取代的ω-氨基-烷基，其中所述氨基取代基分别独立地是一个或两个直链或支链烷基或环烷基，或者所述两个氨基取代基与它们所连接的氮原子一起形成可含有一个或多个其他杂原子的3-7元，优选5-7元饱和杂环。34.根据权利要求25-27中任一权利要求的方法，其中Z是化学键，X是-NR1R2，其中R1和R2分别独立地是H，未被取代的或被取代的直链或支链烷基，环烷基，或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成3-7元，优选5-7元饱和环，和A是芳烷基，芳基和/或烷基被取代的芳烷基，未被取代的或被取代的芳基或杂芳基。35.根据权利要求34的方法，其中A是苯基烷基，在苯基上可带有一或多个取代基，优选烷氧基的苯基烷基，苯基，被一个或多个烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基、硝基或酰氨基取代的苯基，萘基，或可与苯环稠合的含氮杂芳基，优选吡啶基，或含硫或含氧杂芳基。36.根据权利要求1-23中任一权利要求的方法或权利要求24的应用，其中式(I″)羟胺衍生物，其中R″是烷基或被取代的烷基，A是未被取代的或被取代的芳基或杂芳基，和R1是H，未被取代的或被取代的直链或支链烷基，环烷基，芳烷基，或芳基和/或烷基被取代的芳烷基。37.根据权利要求36的方法，其中R″是在所述氨基和/或烷基上可被取代的ω-氨基-烷基，并且所述烷基链优选含有1-5个碳原子。38.根据权利要求36或37的方法，其中R″是在所述氨基上被一或二取代的ω-氨基-烷基，其中所述氨基取代基分别独立地是一个或两个直链或支链烷基或环烷基，或者所述两个氨基取代基与它们所连接的氮原子一起形成可含有一个或多个其他杂原子的3-7元，优选5-7元饱和杂环。39.根据权利要求34的方法，其中A是苯基，被一个或多个烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基或硝基取代的苯基，萘基，或可与苯环稠合的含氮杂芳基，或含硫或含氧杂芳基。40.根据权利要求25-27中任一权利要求的方法，其中Z是氧，X是-OQ，其中Q是未被取代的或被取代的直链或支链烷基，优选C1-4烷基，芳烷基，或芳基和/或烷基被取代的芳烷基，A是未被取代的或被取代的直链或支链烷基，芳烷基，或芳基和/或烷基被取代的芳烷基。41.根据权利要求25-27中任一权利要求的方法，其中Z是氧，X是-NR1R2，其中R1和R2分别独立地是H，未被取代的或被取代的直链或支链烷基，环烷基或未被取代的或被取代的芳基，优选苯基，或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成3-7元，优选5-7元饱和环，和A是未被取代的或被取代的直链或支链烷基，未被取代的或被取代的芳基，优选苯基，芳烷基，或芳基和/或烷基被取代的芳烷基。42.根据权利要求25-27中任一权利要求中的方法，其中Z是＝NR3，其中R3是H，未被取代的或被取代的直链或支链烷基，未被取代的或被取代的芳基，芳烷基或芳基和/或烷基被取代的芳烷基，X是-NR1R2，其中R1和R2分别独立地是H，未被取代的或被取代的直链或支链烷基，环烷基或未被取代的或被取代的芳基，优选苯基，或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成3-7元，优选5-7元饱和环，和A是未被取代的或被取代的直链或支链烷基，未被取代的或被取代的芳基，芳烷基，或芳基和/或烷基被取代的芳烷基。43.根据权利要求1-23中任一权利要求中的方法和权利要求24的应用，其中所述式(II)羟胺衍生物，其中R是烷基或被取代的烷基，和a)Z是化学键和X是氧，或b)Z是化学键和X是＝NR4，其中R4是H或未被取代的或被取代的烷基或环烷基，c)Z是氧和X是氧，d)Z是氧和X是＝NR4，其中R4是未被取代的或被取代的烷基，芳烷基或芳基；或杂芳基，e)Z是＝NR3，其中R3是H，未被取代的或被取代的烷基，芳基，芳烷基，和X是氧，f)Z是＝NR4，其中R3是H或未被取代的或被取代的烷基，芳基或芳烷基和X是＝NR4，其中R3是H或未被取代的或被取代的烷基或芳烷基或...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·维戈，P·利特拉蒂拿吉，J·斯茨尔贝里基，L·于罗伊迪，A·耶得那科维茨，L·雅茨利特斯，K·必罗，E·马尔范约斯，M·巴拉巴斯，E·何吉德于斯，L·科兰伊，M·库伊尔希，G·巴罗，I·候尔瓦斯，Z·托伊罗伊克，E·鸟德瓦迪，G·多尔曼，D·妹茨拉德斯基，B·梅泽斯，E·科瓦斯，E·都达，B·法尔卡斯，A·戈拉茨，
申请(专利权)人：拜奥列克斯研究发展公司，
类型：发明
国别省市：