一种包含至少大约５０％ｗ／ｗ缬无环鸟苷或其盐，一种纤维素填充剂，一种粘合剂，一种润滑剂和大约０．０５至大约３％ｗ／ｗ胶体二氧化硅的片剂，其中缬无环鸟苷或其盐存在于片剂的颗粒中，润滑剂、二氧化硅和至少一部分纤维素类填充剂存在于粒外；其中片剂的易碎性不超过１％，硬度至少为８ｋＰ，排出力不超过１０００牛顿。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
含有胶体二氧化硅的缬无环鸟苷片剂本专利技术涉及一种抗病毒药物缬无环鸟苷的片剂。化合物9-[(2-羟乙氧基)甲基]鸟嘌呤，现已知为无环鸟苷，具有有效的抗病毒活性，并广泛用于治疗和预防人的病毒感染，特别是由疱疹病毒引起的感染(参见，例如，Schaeffer等，自然，272，583-585(1978)，UK专利No.1523865，US专利No.4199574)。但是口服时无环鸟苷不易从胃肠道吸收，这种低生物利用度意味着可能需要给予多次高剂量的口服药物以期实现并保持血浆中有效抗病毒水平，尤其是对治疗不敏感病毒或感染。无环鸟苷的L-缬氨酸酯，L-缬氨酸(2-[2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基酯(文中称为缬无环鸟苷(valaciclovir))显示出在保持无环鸟苷抗病毒性质的同时具有提高得多的生物利用度。这种化合物的优选形式是其盐酸盐，本文称作缬无环鸟苷盐酸盐。缬无环鸟苷和其盐包括盐酸盐公开于美国专利No.4,957,924(特别参见实施例1B)，欧洲专利No.0308065(特别参见实施例IB)和Beauchamp等，抗病毒化学和化疗(Antiviral Chemistry andChemotherapy)，3(3)，157-164(1992)(特别参见第162页第1栏)。缬无环鸟苷的片剂也一般性公开于美国专利No.4,957,924和欧洲专利No.0308065。在研究含高比例缬无环鸟苷的片剂中，我们在获得对药物加工和膜包衣来说有足够的硬度和易碎性的片剂方面经常遇到困难。如果片剂太易碎，则在包装和运输中会碎裂或破碎。美国药典(USP)no.23，1995，p1981，专题1216要求药物片剂具有不超过1％的易碎性。如果片剂太软，其在膜包衣盘中滚转时会破碎。在参考手册“Problem Solver”(FMC公司编辑)第8和9页中，特别给出了低片剂硬度的改善方法，即提高用来生成片剂的压力，或减小润滑剂在片剂制剂中的比例。我们曾尝试通过提高压制力，减小润滑剂比例和增加粘合剂的比例来提高缬无环鸟苷片剂的硬度和易碎性，但发现在每一种情况下在实际-->操作中不能产生足够的硬度和不易碎性的片剂。而且发现对于一些片剂提高压制力会使片剂破裂。另外，缬无环鸟苷有“粘着性”，它能与片剂染料粘在一起，因此需要足够的润滑性。但减小润滑剂的比例双不引起片剂的粘着是困难的。而且缬无环鸟苷片剂的崩解时间很长，因此任何可能的解决硬度和易碎问题的方案不可能对片剂的崩解时间或润滑性(由排出力测量)有实质上的有害的影响。因此，本专利技术的目的是提供一种缬无环鸟苷和其盐的耐用的片剂，它可用薄膜包衣，且始终能使易碎性不超过1％，硬度至少为9kP，且排出力(ejection force)不超过1000牛顿(1kN)的片剂。该片剂的硬度应该不仅仅具有可接受的裂化力(由kP值测定)，而且该片剂在滚动过程中也不破碎。本专利技术另一优选的目的是提供一种耐用制剂，它能始终使片剂几乎不破裂。我们现已发现了一种克服上述易碎性和硬度这两个问题的有效的方法，它包括在片制剂中使用胶体二氧化硅。《药物赋形剂手册》(Handbook of Pharmaceutical Excipients)1994，第253-256页没有提到胶体二氧化硅作为提高片剂硬度的试剂。Lachman，Lleberman和Kanig的《工业制药的理论和实践》(The Theoryand Practice of Industrial Pharmacy(第三版))也没有提到胶体二氧化硅有这样一种用途。因此本专利技术的第一方面是提供一种片剂，在片剂颗粒中含有至少大约50％ w/w缬无环鸟苷或其盐，含有一种填充剂，一种粘合剂，一种润滑剂，和大约0.05％至大约3％ w/w胶体二氧化硅，所述润滑剂和胶体二氧化硅存在于颗粒外。其中该片剂的易碎性不超过1％，硬度至少为9kP，排出力不超过1000牛顿。含有0.05％至3％ w/w二氧化硅胶体的配方的片剂是耐用的，且具实质上改良的易碎性和硬度。而且即使该制剂在高剪切力下掺和时，在保持令人满意的崩解时间和润滑性质的同时仍能实现这些改良的性质。因此本专利技术提供了提供高生物利用度的无环鸟苷的极优良的片剂。该片剂的崩解时间优选不超过大约30分钟，更优选不超过大约25分钟，最优选不超过大约20分钟。片剂在大约10至30kN，优选10至20kN压制时，排出力应该不大-->于大约1000N，优选不大于大约800N，更优选不大于500N。缬无环鸟苷或其盐在本文后文中一般称为“活性成分”。1994年美国药典将胶体二氧化硅(在其专题中)描述为：二氧化硅化合物气相水解制备的亚微观熔融的二氧化硅。优选的是，胶体二氧化硅以总制剂大约0.05％至大约1％ w/w的量存在，更优选大约0.1％至大约1％ w/w，最优选大约0.1％至大约0.5％w/w。我们发现Aerosil(商标)和Cab-o-sil(商标)非常适用。片剂中药物含量至少为大约50％ w/w，优选大约60％ w/w至大约90％ w/w，更优选大约65％ w/w至大约85％ w/w，且最优选大约80％w/w。优选的药物(轻敲(tapped))堆积密度是大约0.1％至0.9g/cc，更优选0.3％至0.7g/cc，更优选0.34至0.66g/cc，且最优选0.4至0.6g/cc。合适的药物是缬无环鸟苷盐酸盐，优选的是主要包括如下d间距图谱(由X-射线粉末衍射产生的)的无水结晶形式：d间距图谱()10.20±0.08，8.10±0.06，7.27±0.06，6.08±0.05，5.83±0.03，5.37±0.02，5.23±0.02，4.89±0.02，4.42±0.02，4.06±0.02，3.71±0.02，3.39±0.02，3.32±0.02，2.91±0.02，2.77±0.02。根据本专利技术下文中的“无水结晶形式”指主要具有图1至3所示相同X-射线粉末衍射图谱，或者主要具有上述相同d间距图谱的结晶形式。优选的是用于缬无环鸟苷片剂的大量无水结晶缬无环鸟苷盐酸盐的任何该药物中的结晶形式纯度是至少70％，优选至少80％，更优选至少90％，且最优选至少95％的无水结晶缬无环鸟苷盐酸盐(如上文所表征的)。在测定结晶形式纯度的另一方法中，因为无水结晶形式的缬无环鸟苷盐酸盐实质上不含有水合的水，多用于片剂的任何药物中其它水合形式的缬无环鸟苷盐酸盐的含量可通过水的水合含量来测定。优选的是大量无水结晶缬无环鸟苷盐酸盐中的任何一种药物含有不多于3％w/w，更优选不多于2％w/w，更优选不多于1％w/w，且最优选不多于0.5％w/w的水合水。用本领域已知的Karl Fischer方法测定水合水含量，该方法描述于1990年美国药典，1619-1621页，和欧洲药典，第二版(1992)，第2部，-->第16分册，3、5、6-1卷。有益的填充剂是一种纤维素类填充剂，并且至少部分粒外存在，其减轻片剂的压力裂化。包含胶体二氧化硅和粒外纤维素类填充剂(如微晶纤维素)的本专利技术片剂配方显示出协同效果并且即使在高压制力下稳定地制备可接受的硬度而不产生压力裂化的缬无环鸟苷片方面也特别好且坚硬。根据本发本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种包含至少大约50％ w/w缬无环鸟苷或其盐，一种纤维素填充剂，一种粘合剂，一种润滑剂和大约0.05至大约3％ w/w胶体二氧化硅的片剂，其中缬无环鸟苷或其盐存在于片剂的颗粒中，润滑剂、二氧化硅和至少一部分纤维素类填充剂存在于粒外；其中片剂的易碎性不超过1％，硬度至少为8kP，排出力不超过1000牛顿。2.权利要求1的片剂，其中胶体二氧化硅以大约0.1％至大约0.5％w/w的量存在。3.权利要求1或2的片剂，其中填充剂以大约3％ w/w至大约30％ w/w的量存在。4.权利要求3的片剂，其中纤维素类填充剂以大约5％至大约15％ w/w存在。5.权利要求4的片剂，其中纤维素类填充剂以大约10％ w/w存在。6.前面任一权利要求中要求的片剂，其中填充剂是微晶纤维素。7.前面任一权利要求中要求的片剂，其中纤维素类填充剂粒度是大约20至大约300μ。8.前面任一权利要求中要求的片剂，其中粘合剂以大约1％至大约5％ w/w存在。9.前面任一权利要求中要求的片剂，其中粘合剂是甲基纤维素或聚乙烯吡咯酮。10.权利要求9的片剂，其中粘合剂是聚乙烯吡咯酮。11.权利要求10的片剂，其中聚乙烯吡咯酮是K90级聚乙烯吡咯酮。12.前面任一权利要求中要求的片剂，其中润滑剂以大约0.1％至大约2.0％ w/w存在。13.权利要求12的片剂，其中润滑剂是一种硬脂酸衍生物。14.权利要求13的片剂，其中润滑剂是硬脂酸镁，并且以大约0.1％至大约1.0％ w/w存在。15.前面任一权利要求中要求的片剂，其中缬无环鸟苷或其盐以大约65％至大约85％ w/w存在。16.前面任一权利要求中要求的片剂，包含缬无环鸟苷盐酸盐。17.权利要求16的片剂，其中缬无环鸟苷盐酸盐是无水结晶形式，其主要包括如下d间距图谱：d间距图谱(A)：10.20±0.08，8.10±0.06，7.27±0.06，6.08±0.05，5.83±0.03，5.37±0.02，5.23±0.02，4.89±0.02，4.42±0.02，4.06±0.02，3.71±0.02，3.39±0.02，3.32±0.02，2.91±0.02，2.77±0.02。18.前面任一权利要求中要求的片剂，其中缬无环鸟苷或其盐的轻敲后堆积密度大约是0.1至大约0.9g/cc。19.前面任一权利要求中所要求的片剂，其进一步包含以大约0.5％至大约20％ w/w存在的崩解剂。20.权利要求19的片剂，其中崩解剂是非离子型崩解剂。21.权利要求20的片剂，其中崩解剂是以大约0.5％至大约7％ w/w存在的交联聚乙烯吡咯酮。22.一种片剂，含有大约65％至大约85％ w/w的包括权利要求16的d间距衍射图谱的无水结晶缬无环鸟苷盐酸盐...
【专利技术属性】
技术研发人员：B·H·卡尔特尔，L·G·蒂尔曼，
申请(专利权)人：惠尔康基金会集团公司，
类型：发明
国别省市：
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