一种基本上无水结晶形式的缬无环鸟苷盐酸盐，其主要有如下的ｄ间距图谱（Ａ）：１０．２０±０．０８，８．１０±０．０６，７．２７±０．０６，６．０８±０．０５，５．８３±０．０３，５．３７±０．０２，５．２３±０．０２，４．８９±０．０２，４．４２±０．０２，４．０６±０．０２，３．７１±０．０２，３．３９±０．０２，３．３２±０．０２，２．９１±０．０２，２．７７±０．０２。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
鸟嘌呤衍生物本专利技术涉及抗病毒化合物缬无环鸟苷盐酸盐的特殊结晶形式，并涉及制备这种结晶形式的方法。化合物9-〔(2-羟乙氧基)甲基〕鸟嘌呤，现已知为无环鸟苷，具有有效的抗病毒活性，并广泛用于治疗和预防人病毒感染，特别是由疱疹病毒引起的感染(参见，例如，Schaeffer等，自然，272，583-585(1978)，UK专利No.1523865，US专利No.4199574)。但是口服时无环鸟苷不易从胃肠道吸收，这种低生物利用度意味着可能需要给与多次高剂量的口服药物以期实现并保持血浆中有效抗病毒水平，尤其是对于治疗不敏感病毒或感染。无环鸟苷的L-缬氨酸酯，也就是L-缬氨酸(2-〔2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基)甲氧基〕乙基酯(或者已知为缬无环鸟苷(Valaciclovir))显示出在保持无环鸟苷抗病毒性的同时具有较大提高的生物利用度。这种化合物的优选形式是其盐酸盐，或者已知为缬无环鸟苷盐酸盐。无环鸟苷的L-缬氨酸酯和其盐包括盐酸盐公开于美国专利No.4957924(特别参见实施例1B)，欧洲专利No.0308065(特别参见实施例IB)和Beauchamp等，抗病毒化学和化疗(AntiviralChemistry and Chemotherapy)，3(3)，157-164(1992)(特别参见第162页第1栏)。我们现已发现缬无环鸟苷盐酸盐能以多种形式存在，而且我们已经发现一种无水结晶形式的缬无环鸟苷盐酸盐其出人意料地具有好的药学性质。它特别稳定并且几乎不吸湿。每批这种结晶形式能持续不断地制成高结晶形式纯度，即缬无环鸟苷盐酸盐其它非晶和结晶形式的比例是有限制的。而且这种无水结晶形式具有好的贮存性，且能容易配制成药物组合物如片剂和胶囊。因此，本专利技术的第一方面提供了基本具有下面d间距图谱()的基本上无水结晶形式的缬无环鸟苷盐酸盐：10.20±0.08，8.10±0.06，7.27±0.06，6.08±0.05，5.83±0.03，5.37±0.02，5.23±0.02，4.89±0.02，4.42±0.02，4.06±0.02，3.71±0.02，3.39±0.02，3.32±0.02，2.91±0.02，2.77±0.02。-->根据本专利技术，下文“无水结晶形式”指基本具有图1至3所示相同X-射线粉末衍射图谱，或者基本具有如上所定义的相同d间距图谱的结晶形式。一种分子的任何特定结晶形式都具有其本身独特的d间距图谱，这种图谱能用Bragg等式从其粉末X-射线衍射图谱测定。nλ＝2dsinθ其中：n是衍射顺序(通常为1)；λ是放射线波长；d是d间距()；和θ是放射线偏转角。应该理解测定的d间距可根据粉末样品装载的程度而稍有变化。本专利技术涉及纯化形式和与其它形式缬无环鸟苷盐酸盐如水合的结晶形式混合的无水结晶形式。例如在含有无水结晶缬无环鸟苷盐酸盐的任何批次中也可以有水合的结晶形式的该化合物。缬无环鸟苷盐酸盐的任何药物批量中结晶形式纯度优选是至少70％ w/w，更优选至少80％ w/w，更优选至少90％ w/w，且最优选至少95％ w/w的无水结晶缬无环鸟苷盐酸盐(如上所定义的)。在测定结晶形式纯度的另一种方法中，因为无水结晶形式的缬无环鸟苷盐酸盐基本上没有结合水，因此能通过每一批次中总的结合水含量来测定任何批次的化合物中水合形式的缬无环鸟苷盐酸盐的比例。本专利技术的第二方面提供了结合水含量不多于3％重量(w/w)且主要具有图1至3的X-射线粉末衍射图谱，或者主要具有上文所示相同d间距图谱的缬无环鸟苷盐酸盐。更优选的结合水含量不多于2％ w/w，更优选不多于1.5％ w/w，更优选不多于1％ w/w，且最优选不多于0.5％ w/w。结合水含量通过本领域已知的Karl Fischer方法测定，该方法描述于1990年美国药典第1619～1621页，和欧洲药典，第二版(1992)，第二部，第十六分册，第3、5、6-1卷。本专利技术另一方面提供了一种制备无水结晶形式的缬无环鸟苷盐酸盐的方法，包括用增溶剂处理缬无环鸟苷盐酸盐，将一定量缬无环鸟苷盐酸盐转化成所述具有本专利技术第一方面中上文所示d间距图谱的无水结晶形式，之后分离所述的无水结晶形式。-->本专利技术也提供了一种制备具有上文所示d间距的无水结晶形式的缬无环鸟苷盐酸盐的方法，所述方法包括下面步骤：a)在溶液中生成游离碱或盐形式的缬无环鸟苷；b)将所述游离碱缬无环鸟苷或其盐(当不是盐酸盐的时候)转化为缬无环鸟苷盐酸盐；c)从溶液中分离缬无环鸟苷盐酸盐，并可任选地去除背景(潮湿的，非溶剂化的)溶剂，得到基本干燥形式的缬无环鸟苷盐酸盐；d)用增溶剂处理缬无环鸟苷盐酸盐，将一定量任选被干燥的来自步骤c)的缬无环鸟苷盐酸盐转化为无水结晶形式；和e)分离所述的无水结晶形式。可以用本领域已知的任何方法制备缬无环鸟苷，但优选通过上文提到的参考文献中描述的方法制备(美国专利no.4 957 924，欧洲专利no.0 308 065和Beauchamp等《(抗病毒化学和化疗》，303，157-164(1992)，美国专利no.4 957 924的公开内容在这里引入作为参考)。优选的是该方法自无环鸟苷开始，其合成描述于Schaeffer等，《自然》，272，583-585(1978)，UK专利no.1 523 865和美国专利no.4 199574。无环鸟苷首先酯化成其L-缬氨酸酯(缬无环鸟苷)，使用可任选被保护的L-缬氨酸例如苄氧羰基-L-缬氨酸(CBZ-L-缬氨酸)，在合适的溶剂中如在吡啶或DMF中，在偶联剂如N，N′-二环己基碳化二亚胺存在下，任选存在一种碱如4-二甲基氨基吡啶为催化剂下进行。保护基团可在酯化反应之后用已知方法去除(如通过在5％碳钯存在下用甲酸处理)。自由碱或另一种酸的盐(例如甲酸盐)形式的缬无环鸟苷可以用常规方法，例如通过用盐酸在一种溶剂中处理而转化成盐酸盐。合成缬无环鸟苷盐酸盐一般导致在溶液中在反应混合物中生成该化合物，从混合物中可以分离并纯化出固体产物。然后缬无环鸟苷盐酸盐可任意地干燥，如通过溶于丙酮或淤浆液后干燥。很多因素影响结晶形式的固体产物，根据本专利技术调节分离的条件和/或顺序合成，以产生无水结晶形式的缬无环鸟苷盐酸盐。例如缬无环鸟苷盐酸盐的水合形式可以用合适的溶剂在合适的条件下被转化成无水结晶形式。优选的合适溶剂是一种水溶性有机溶剂，它应该是足以增溶的，并以使部分增溶以促进转化和沉淀，例如从缬无环鸟苷盐酸盐的水合的结晶-->形式转化成所需的无水结晶形式的量使用。有利的是将溶剂通过真空干燥而完全去除。优选的有机溶剂是一种醇，有利的是一种含有1至4个碳原子的低级醇或一种低级酮(含有3至6个碳原子)。最优选的低级醇是乙醇或主要由乙醇组成的溶剂，例如变性酒精如SVM或工业甲基化醇的形式。最优选的还有含有水的低级酮，优选如具有大约6％至大约12％重量水含量的酮水溶液。优选的是将药物溶于低级酮成浆液。我们的早期研究还表明甲醇和异丙醇也应该是合适的低级醇。根据本专利技术的一个特定的实施方案，缬无环鸟苷盐酸盐是在溶液中，例如在乙醇/水中生成，例如通过上文指出的一般方法获得，缬无环鸟苷盐酸盐通过蒸馏部分去除溶剂，接着例如通过加入丙酮而沉本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种基本上无水结晶形式的缬无环鸟苷盐酸盐，其主要有如下的d间距图谱()：10.20±0.08，8.10±0.06，7.27±0.06，6.08±0.05，5.83±0.03，5.37±0.02，5.23±0.02，4.89±0.02，4.42±0.02，4.06±0.02，3.71±0.02，3.39±0.02，3.32±0.02，2.91±0.02，2.77±0.02。2.权利要求1的结晶缬无环鸟苷盐酸盐，其结合水含量不多于3％w/w。3.权利要求2的结晶缬无环鸟苷盐酸盐，其结合水含量不多于2％w/w。4.权利要求3的结晶缬无环鸟苷盐酸盐，其结合水含量不多于1％w/w。5.基本具有图1至3所示相同X-射线衍射图谱的结晶缬无环鸟苷盐酸盐。6.前面任一权利要求中要求的结晶缬无环鸟苷盐酸盐，其用于药物治疗。7.权利要求1至5中任一权项要求的缬无环鸟苷盐酸盐在制备治疗疱疹病毒感染的药物中的应用。8.一种治疗人疱疹病毒感染的方法，包括给人宿主施用有效抗疱疹病毒量的权利要求1至5中任一权项要求的结晶缬无环鸟苷盐酸盐。9.一种制备基本...
【专利技术属性】
技术研发人员：B·H·卡尔特尔，J·M·帕尔丁，P·G·瓦尔拉希金，R·A·文尼克，W·B·格鲁布三世，G·A·科维，P·G·拉克，D·M·斯金内尔，D·J·瓦特鲁普，
申请(专利权)人：惠尔康基金会集团公司，
类型：发明
国别省市：
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