新型药物制剂制造技术

一种局部施用的药物组合物包括组合使用膦甲酸与一种抗炎性糖皮质激素，和作为载体的半乳糖脂类及一种极性溶剂相混合。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
新型药物制剂专利
本专利技术涉及一种局部给药的药物组合物，该组合物是在药用载体中将磷甲酸与一种抗炎剂结合起来制得。该组合物可用于预防或治疗疱疹病毒及其它在皮肤上进行复制的病毒所引起的感染，以及使用膦甲酸和抗炎剂能产生疗效的其它皮肤损伤。专利技术背景人疱疹病毒感染是由不同种类的人疱疹病毒所引起，其中最常见的是单纯疱疹病毒和水痘-带状疱疹病毒。也有许多动物疱疹病毒。单纯疱疹病毒或水痘-带状疱疹病毒感染后，病人就会终身带有病毒，病毒潜伏在病人的感觉神经细胞内，而且能够反复复发。病毒在神经细胞复活后能通过神经运送到皮肤从而造成损伤。疱疹病毒感染的一个特点是在病毒大量复制后立即出现炎症反应。炎症反应会助长由疱疹病毒复发所引起的症状，包括发红、肿胀、搔痒、疼痛以及损伤。单纯疱疹病毒可被分为两种血清型，HSV1型(HSV-1)和HSV2型(HSV-2)，临床表现范围从良性自身-限制(self-limiting)口面和生殖器感染到潜在威胁生命的疾病，例如脑炎和广泛的新生儿感染。口-面HSV感染最初由HSV-1引起。在少儿期首次感染后，病毒就在体内潜伏下来，在病毒复活后会复发口-面HSV感染，即通常所说的唇疱疹。约一半的病人会出现前驱症状，例如，在后来出现损伤的部位上出现疼痛，灼热感，搔痒。这种情况通常很快会自我限制，而且从症状出现起约十天内就能治愈。唇部病毒复制较早开始，在复发突发后24小时病毒达到最大负荷。接着病毒浓度显著减少，复发后70～80小时病毒不能从发病部位分离出来。生殖器HSV感染的临床表现与口-面感染除一些重要方面不同外，有相似之处。生殖器感染多数由HSV-2引起，首次感染发生后，病毒在感染的感觉或自主神经节中潜伏。病毒的复治引起局部复发具有疱疹病毒感染特征的生殖器或生殖器周围损伤。水痘-带状疱疹病毒首次感染引起水痘。像HSV一样，VZV在首次感染后也在体内潜伏，并且像带状疱疹一样在体内终身复发。带状疱-->疹通常导致皮疹和强烈尖锐的疼痛。30％的病人在皮疹消失后疼痛延长并持继数周或数月。HSV和VZV除了引起粘膜或皮肤症状外，还会引发眼部角膜炎。这种情况会复发而且可能导致失明。目前有许多抗人疱疹病毒的药物。然而对于复发性疱疹病毒感染，疗效甚微。膦甲酸，即膦甲酸三钠盐的六水合物或膦甲酸钠六水合物，是一种众所周知的广谱抗病毒药，其作用机制是定向抑制疱疹病毒DNA聚合酶和逆转录酶。膦甲酸也被批准用于全身，即静脉内，治疗艾滋病病人的脉络膜视网膜炎。上述治疗方法的副作用是导致肾功能损伤以及其它症状，这些症状在治疗一些危重病人时尚可接受，但在治疗有免疫力病人的良性自限复发性HSV感染时就令人难以接受了。当疱疹病毒感染仅限于皮肤和粘膜时，局部治疗就显示出优越性了。这将减少活性物质在身体的暴露并产生较高的药物浓度，从而在皮肤上病毒复制的部位达到更高的药物浓度。尽管在体外膦甲酸钠已被证实能抵抗所有人类疱疹病毒，然而在给有免疫力的复发性单纯疱疹病毒感染的病人局部施用膦甲酸的试验中，仅仅取得了中等程度的成功。用这种方法治疗时，损伤治愈的时间被缩短大约一天，上述实验中应用的是常规磷甲酸霜剂。局部施用含3％的膦甲酸制剂会刺激粘膜或生殖器上的皮肤，造成治疗性疼痛。因此本专利技术的目的之一是寻找一种膦甲酸的制剂，这种制剂除了能抗病毒以外仅仅引起很轻度的组织刺激。人类单纯疱疹病毒首次感染的临床症状在许多重要方面与后来发生的复发性感染不同。首次感染时病毒脱落期的时间(唇部感染约10天，生殖器感染3周)与复发性感染病毒脱落期时间(唇部和生殖器感染为3～4天)相比时间更长。首次感染的病毒脱落期结束后损伤将在几天内治愈，然而在复发性感染时，病毒复制停止后炎症仍将持继，临床症状也会再持续一周。显然，病毒自身复制的减少基本上不会改变复发性疱疹病毒感染的临床过程。因此在临床试验中抗病毒药对首次感染比复发性感染的疗效更好，例如唇部或生殖器复发性疱疹病毒感染，这一点并不奇怪。由于复发性HSV感染病毒脱落期的快速自限性质，临床试验中使用抗病毒药-->将治愈时间减少一天，这一改进并不令人吃惊。在试验中，将不同的抗炎剂用于治疗伴随复发性感染的炎症反应，但仅取得了局限性的成功。眼部的炎症，例如角膜炎，通常用甾类化合物治疗。众所周知，尽管这类化合物能潜在刺激疱疹病毒复制，但仍被用于一些危重情况，例如抢救病人的视觉。这种作法已引起争论。简而言之，即使施用最有效的抗病毒药物治疗复发性疱疹病毒感染，在临床上也几乎未取得成功。因此就非常需要一种对复发性疱疹病毒有效的药物和治疗方法。现有技术Jocham，U.E，Pharmaceutische Zeitung，Nr.33，1992年8月13日，pp.28～34，描述了用于艾滋病病人眼部疱疹病毒感染的一种非介入性治疗方式-膦甲酸脂质体的用途。这些病人目前正接受全身治疗，这归因于抗病毒药物的强烈刺激反应。该文章也指出使用一种以微脂粒为载体的活性物质进行局部治疗能够提高活性物质通过皮肤角质层的透过性并且加强该活性物质在局部的量。Schreier，H.et al.，受控释放杂志30(1994)pp.1-15，评论了一种皮肤用或经皮的药物的传送，这种药物是将药包在脂质体或niosome中。可以得到这样的结论，对于多种皮肤用活性化合物脂质体和niosome可成为一种有用的剂量组成，这尤其归因于它们有调节药物传送的能力以及可以作为无毒的透过增强剂。该文章也报道了脂质体由神经酰胺制备，即鞘脂，这类脂质体在透入皮肤方面比由磷脂制备的脂质体更强。作为一种改进皮肤病毒感染尤其是单纯疱疹病毒感染的治疗方式，干扰素-α沉积物脂质体引起讨论，并且表明它能被运送到皮肤深层，这种脂质体由皮肤脂类构成，主要是神经酰胺和胆固醇。Spruance，S.L，粘膜皮肤疱疹病毒感染的局部治疗，国际抗病毒新闻，1994年6月2日，pp.86-87，报道了正常宿主唇部复发性疱疹病毒感染的有效局部治疗的探索受到阻碍，这一阻碍来自最适度以下药物制剂和对早期治疗干预必要性的不足够肯定。尽管无环鸟苷的聚丙二醇水性霜剂使得无环鸟苷在治疗唇部疱疹病毒方面得到认可，但该报道的结果却与之相反。据说目前已知一种局部施用的抗病毒化合物需要一种介入性透入性增强的制剂，以便能够在病人首次察觉病毒的又一次新发作后立即透入完整未损的皮肤角质层。-->这种介入增强剂的使用会损害皮肤，刺激皮肤，有时引起过敏反应或其它感染。为了提供一种对复发性疱疹病毒感染有效的局部治疗，首先要解决的问题是找到一种充足的，能迅速透入角质层的物质，其次要解决的是将该活性物质集中在适当的部位，即活表皮，病毒复制在此进行。另一个要解决的问题是疱疹病毒复制后的炎症反应，也就是导致复发性疱疹病毒感染有关的症状的原因。将膦甲酸与一种抗炎活性物质结合起来以便能够在病毒复制受到抑制的同时治疗炎症，这种作法或许是理想的。使用的制剂必须对皮肤无刺激并且物理性质稳定。这一点难以达到，原因是膦甲酸极性大并且使用时具有潜在的皮肤和粘膜刺激性。还需要解决的一个问题是寻找一种载体制剂，在该载体中水溶性的膦甲酸能够与极性小，不溶于水的抗炎物质结合。目前对于膦甲酸的局部给药还没有理想的制剂。专利技术概述目前令人惊奇的是已经找到解决上述问题的方法，即本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种局部施用的药物组合物包括组合使用膦甲酸与一种抗炎性糖皮质激素，和作为载体的半乳糖脂类及一种极性溶剂相混合。2.根据权利要求1的药物组合物，其中该抗炎性糖皮质激素选自氢化可的松、阿氯米松、地奈松、氟泼尼定、氟美松、氢化可的松丁酸酯、氯倍他松、曲安奈德、倍他米松、布地奈德、去羟米松、二氟拉松、氟轻松、氟可龙、氟替卡松、甲泼尼龙醋丙酯、莫米松以及罗肤奈德(rofleponide)。3.根据权利要求第1或2的药物组合物，其中半乳糖脂类含有至少50％的二半乳糖基二酰基甘油，其余部分为其他的极性脂类。4.根据权利要求1～3任一项的药物组合物，其中半乳糖脂类含有至少约70～80％的二半乳糖基二酰基甘油和20～30％的其他极性脂类。5.根据权利要求1～4任一项的药物组合物，其中半乳糖脂类含有最多可达100％的二半乳糖基二酰基甘油。6.根据权利要求1～5任一项的药物组合物，包括一种具有抗病毒活性量的膦甲酸与0.005～3％(w/w)的一种抗炎糖皮质激素的组合使用。7.根据权利要求1～6任一项的药物组合物，包括膦甲酸与氢化可的松的组合使用，最好是膦甲酸的量为0.1～5％，最好...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·E·A·卡尔松，J·G·哈尔门伯尔格，B·G·赫尔斯罗夫，A·H·M·克里斯托费尔松，K·S·鲁德奎斯特，
申请(专利权)人：阿斯特拉公司，
类型：发明
国别省市：