亲脂性化合物配制剂制造技术

一种配制剂，它含有： ａ）含有可药用表面活性剂和醇的溶液，该表面活性剂和醇的比例为１０∶１～１∶１０（Ｖ／Ｖ）； ｂ）至少１ｍｇ／ｍｌ的亲脂性化合物。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
亲脂性化合物配制剂专利
本专利技术涉及含有亲脂性化合物的药物配制剂。专利技术背景可采用多种方法对患者施用药剂。这些方法包括：非肠胃给药、口服给药、眼部给药、鼻部给药、局部给药、经粘膜给药。这些不同类型的给药方式还有种种变形。例如非肠胃给药包括：静脉注射、皮下注射、腹膜内注射、肌肉注射和骨髓腔内注射。选择给药方式应考虑药物化合物的性质及所治疗疾病的性质。亲脂性化合物是非极性的，在水中的溶解度低。使亲脂化合物增溶的不同技术包括见述于Praveen等人的美国专利第5,314,685号和Fernardes等人的美国专利第4,992,271号中的技术。专利技术概述本专利技术涉及含有亲脂性化合物的药物配制剂。亲脂性化合物在含有醇(例如乙醇)和表面活性剂的溶液中以使之增溶。增溶了的化合物可进一步溶于可药用水溶液中，如WFI(注射用水)、D5W(5％的葡萄糖水)、D5W0.45％的盐水，得到适于对患者施用的药物配制剂。该配制剂优选使用于非肠胃给药。因此，本专利技术第一个方面在于含有以下物质的配制剂：(a)由可药用表面活性剂和醇以10∶1～1∶10(V/V)的比例构成的溶液；和(b)优选为至少1mg/ml的亲脂性化合物。该化合物在配制剂中是可溶的。在涉及该比例的优选实施方案中，优选的比例为10∶1～1∶2(V/V)，更优选的比例为2∶1～1∶2(V/V)。在涉及亲脂性化合物用量的优选实施方案中，优选的量为5mg/ml，更优选的量为10mg/ml。“亲脂性化合物”意指一种非极性化合物，它在水中的溶解度大于其在非极性有机溶剂中的溶解度。所述化合物例如长链醇。本专利技术所述的配制剂可使易溶于醇的亲脂性化合物增溶。优选的亲脂性化合物不溶于水溶液。更优选的化合物则具有象5-甲基异噁唑-4-羧酸-(4-->-三氟甲基)-N-酰苯胺(也称为来氟米特)在醇和水溶液中的溶解特性。在给患者施药之前，加入表面活性剂，以使之可稀释为可药用溶液。优选的表面活性剂是非离子型表面活性剂。可药用表面活性剂的例子包括POLYSORBATE 80。以及其它聚氧亚乙基脱水山梨醇脂肪酸酯、单油酸甘油酯、聚乙烯醇和脱水山梨醇脂。含亲脂性化合物的溶液的pH值被优选地调至亲脂性化合物稳定的pH值上。在一个优选的实施方案中，pH值调为2～7。pH值可用可药用赋形剂来调节，所述赋形剂例如抗环血酸、柠檬酸、乳酸、醋酸、酒石酸、硫酸钠、盐酸、氢氧化钠、甘油、磷酸钠以及醋酸钠。由于含有醇，在给患者进行施药之前，配制剂必须溶于足量的可药用水溶液中，以避免由于醇含量造成的有毒效应。可药用水溶液的添加量应足以避免溶血作用。醇：表面活性剂溶液优选地至少以1∶5的比例用水溶液稀释，更优选的比例为1∶10(V/V)，最优选的比例为1∶15(V/V)，以得到可药用配制剂。先有技术中己知的可药用水溶液举例如WFI和含等渗盐水的溶液。对于不同的配制剂组分或者配制剂本身，术语“可药用”或“药用”的含义是：该成分或配制剂不妨碍治疗制剂表现出治疗效果或者并不导致不可按受的消极副作用。《美国药典·国家处方集》(美国药典公约公司，洛克维尔，MD1990)〔《The United States Pharmacopeia，TheNational Formulary》(United States Pharmacopeia Convention，Inc.，Rockville，MD1990)〕中提供了可药用药剂的例子。(列入本申请作为参考文献)。不可接受的副作用根据不同的疾病而变化。通常来说，病情愈严重，可耐受的毒效应愈大。先有技术中己知不同疾病的不可接受的副作用。本专利技术第二方面在于使用上述的配制剂来治疗患者。本配制剂可用于治疗不同的疾病，尤其是细胞过度增生症。治疗制剂优选为非肠胃给药。“细胞过度增生症”是指在一多细胞有机体中的一个或多个细胞团发生过度细胞增长，并导致对多细胞有机体的损害的病症(例如不适或降低寿命)。过度细胞增生可参考大众人群和/或参考一特定患者(例如在患者生活中的早先的时期)来确定。细胞过度增生症可发生在不同-->类型的动物以及人类身上，并根据所影响的细胞产生不同的物理症状。细胞过度增生症包括癌症、血管增生症、纤维组织生成紊乱以及自体免疫紊乱。本专利技术的其它特征和优点将体现于下文描述的优选实施方案以及权利要求中。专利技术详述本专利技术涉及含有醇和表面活性剂，可增加亲脂性药剂溶解度的配制剂。本配制剂可使对需要用亲脂性化合物进行治疗的患者施药更方便。下面以来氟米特为例来说明配制亲脂性化合物用于施药的能力。基于下面提供的指导以及所知的其它亲脂性化合物的治疗应用，本专利技术可用于与这些其它的化合物一起来制备配制剂，使治疗更为容易。优选为人类患者。I.亲脂性化合物本专利技术可用于配制不同的亲脂性化合物来进行施药。例如结构上与来氟米特以及N-(4-三氟-甲基苯基)-2-氰基-3-羟基巴豆酰胺相关的化合物，如在下文节I.B.中所述的那些可溶于醇，但微溶或不溶于水的化合物均可用本专利技术配制以用于治疗施药。其它的亲脂性化合物可根据它们的物理特征及治疗用途未确定。例如《内科常备参考书》(第48版，1994)〔《Physician Desk Reference》(Edition48，1994)〕中列出的，不溶于水溶液或者溶于POLYSORBATE80的化合物均是可选择的良好的化合物。这样的化合物的例子有紫杉酚、足叶乙甙、双氯乙亚硝脲、甲基乙硫氧孕前酮、鬼臼噻吩甙、92-氟-16-甲基脱氢皮质醇。另外一些可选的化合物如在唐卓的《抑制细胞过度增长的化合物及方法》(Cho Tang，Compounds andMethods for Inhibitmg Hyper-Proliferative Cell Growth)(美国专利申请第08/426,789号，申请日为1995年4月21日)中所述的化合物，引入此处，作为参考。这样的化合物溶于醇的能力以及某一特定药物配制剂的制备可按这里所说明的方法来进行。兹以制备来氟米特配制剂为例说明之。A.来氟米特配制剂来氟米特在非肠胃施药中用以溶解化合物的标准配制剂里的溶解度低。例如来氟米特在VPD(126mg乙醇，40mg POLYSORBATE 80，-->3mg柠檬酸，15mg苯甲醇，以及325mg PEG MW300；也称为PBTE)中的溶解度约为60mg/ml。非肠胃施药用VPD配制剂必须用可药用水溶液以至少1∶2的比例稀释以避免有毒效应。这样的稀释可能导致亲脂性化合物沉淀。对于来氟米特，当用可药用水溶液，如WFI稀释，在VPD中浓度大于5mg/ml时会发生沉淀。增加来氟米特的溶解度可以对患者通过非肠胃给药施用更大剂量的来氟米特。本专利技术所说明的配制剂能用醇和表面活性剂来增加来氟米特的溶解度。来氟米特在醇中的溶解度约为100mg/ml；而加入表面活性剂可以使药剂在注射前稀释为可药用水溶液。来氟米特在溶液中的稳定性依赖于pH值。碱性的pH值会导致其分解为N-(4-三氟-甲基苯基)-2-氰基-3-羟基巴豆酰胺。配制剂的pH值可用可药用赋形剂来调节。例如POLYSORBATE 80醇配制剂的表观pH值可用柠檬酸来调节。来氟米特的优选pH值为4～6，用生理赋形剂调节。当用水溶液稀释本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1一种配制剂，它含有：a)含有可药用表面活性剂和醇的溶液，该表面活性剂和醇的比例为10∶1～1∶10(V/V)；b)至少1mg/ml的亲脂性化合物。2.权利要求1中的配制剂，其中溶液还含有可药用赋形剂，以得到2～7的pH值。3.权利要求2中的配制剂，基中该溶液用可药用水溶液以至少1∶5的比例稀释，得到可药用配制剂。4.权利要求3中的配制剂，基中该溶液用可药用水溶液以至少1∶10的比例稀释，得到可药用配制剂。5.权利要求4中的配制剂，其中所述比例为10∶1～1∶2(V/V)。6.权利要求5中的配制剂，其中可药用表面活性剂为POLYSORBATE 80。7.权利要求4中的配制剂，其中的化合物为5-甲基异噁唑-4-羧酸-(4-三氟甲基)-N-酰苯胺。8.权利要求4中的配制剂，其中该化合物是N-(4-三氟-甲基苯基)-2-氰基-3-羟基巴豆酰胺。9.权利要求4中的配制剂，其中该比例约为1∶2。10.权利要求9中的配制剂，其中的化合物为5-甲基异噁唑-4-羧酸-(4-三氟甲基)-N-酰苯胺或N-(4-三氟-甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·P·施瓦茨，L·K·肖维尔，
申请(专利权)人：苏根公司，
类型：发明
国别省市：