吡啶衍生物、制备吡啶衍生物的方法及其中间体技术

本发明专利技术涉及显示对磷酸二酯酶Ⅳ选择性抑制活性和对支气管缩小的有效抑制活性和／或气道抗炎活性的新吡啶衍生物，涉及制备新吡啶衍生物的方法及其中间体。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及表现选择性磷酸二酯酶1V抑制活性和支气管缩小的有效抑制活性和/或气道抗炎活性的新吡啶衍生物，涉及制备新吡啶衍生物的方法及其中间体。欧洲专利公开EP-557016-A1(＝美国专利5342941)公开了诸如1-(3-吡啶基)-2，3-双(羟甲基)-6，7-二乙氧萘之类的一些化合物表现出平喘活性。欧洲专利公开EP-664289-A2和欧洲专利公开EP-490823-A1(＝美国专利5177085)公开了诸如3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1-(3，5-二甲氧苯基)-3-羟甲基异喹啉之类的一些化合物表现出平喘活性。然而，它们从来没有公开吡啶环被含氮杂环稠环和未取代或取代氨基取代的化合物诸如本专利技术化合物。另一方面，已知为细胞内第二信使的cAMP和cGMP被磷酸二酯酶(简称为“PDE”)分解和失活。目前识别出至少七种不同的PDE同工酶基因族，这些PDEs广泛分布在多种细胞类型和生物体组织中。PDE抑制剂抑制所述的PDE，藉此提高组织细胞中的cAMP和cGMP的浓度，结果PDE抑制剂表现出各种药理学活性，例如舒张血管平滑肌和支气管平滑肌，诱导心脏中增强肌收缩力作用和变时作用。此外，PDE抑制剂可以控制由于中枢系统中cAMP增加引起的中枢功能，即它可以表现出抗抑郁活性，并提高记忆·学习功能。另外，PDE抑制剂表现出抑制血小板聚集并抑制炎症细胞的激活作用，还表现出脂肪细胞的脂肪分解代谢作用。因此，抑制PDE的药剂被认为可用于各种疾病(诸如支气管哮喘、血栓形成、抑郁症、脑血管梗塞后的中枢机能减退、脑血管性痴呆、早老性痴呆、各种炎症、肥胖和心力衰竭之类)的治疗。另一方面，各种平喘药剂是已知的，但那些已知药剂有某些缺点，诸如支气管缩小的抑制作用不足，另外对心脏副作用的解除不够等等，因此，已经要求研制出新型药物。茶碱迄今一直作为PDE抑制剂用于哮喘的治疗中。然而，由于该药物的PDE抑制活性是非专一性，除表现出舒张支气管平滑肌的作用外，它还表现出强心剂活性和中枢活性。因此，由于这类副作用，必须小心注意该药剂。因此，在这些情况下，已经需要研制出可以选择性抑制磷酸二酯酶IV(PDEIV)(与其它PDE同工酶不同，主要存在于支气管平滑肌和炎症细胞中)的新药物。本专利技术的目的是提供新的吡啶衍生物，它表现出选择性的DPEIV抑制活性和支气管缩小的有效抑制活性和/或气道抗炎活性，可用于哮喘的预防或治疗。本专利技术的另一目的是提供制备新吡啶衍生物的方法。本专利技术的再一个目的是提供制备新吡啶衍生物的中间体。本专利技术涉及式(I)的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐 其中A为选自下式的基团 (其中R1和R2相同或不同，每个为氢原子或被保护或未被保护羟基，R31为被保护和未被保护羟甲基，R32为氢原子、低级烷基或被保护或未被保护羟甲基，R33为取代或未取代低级烷基，R41为被保护和未被保护羟甲基，R42为被保护和未被保护羟甲基，而虚线是指存在或不存在双键)，R5和R6相同或不同，每个为氢原子，或被保护或未被保护氨基，或两者可以在它们的末端与它们所连接的相邻氮原子结合在一起，形成取代或未取代杂环基。本专利技术的所需化合物(I)或其药学上可接受的盐表现出选择性的PDEIV抑制活性和支气管缩小有效抑制活性和/或气道抗炎活性，因此本化合物(I)是哮喘预防或治疗的有用药物。例如，本化合物(I)对抗原诱导的支气管缩小的抑制活性比茶碱更有效，其特征在于，对支气管缩小的有效抑制活性，但对心脏没有副作用。当本化合物(I)的R1和/或R2为被保护羟基时，羟基保护基团可以是任何药学上可接受的羟基保护基团，例如取代或未取代低级链烷酰基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的环烷基。保护基团优选烷基，更优选低级烷基。当R31、R32、R33、R41和/或R42为被保护羟甲基时，羟甲基的羟基的保护基团可以是任何药学上可接受的羟基保护基团，例如在生物体内易水解但不产生任何有害副产物的保护基团，诸如取代或未取代的低级链烷酰基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的低级烷氧基羰基、或取代或未取代的环烷基等。“取代或未取代的低级链烷酰基”包括可选地被选自以下基团的一个或两个基团取代的低级链烷酰基被保护或未被保护氨基、羧基、低级烷氧基羰基、羟基和低级烷氧基。“取代或未取代烷基”包括可选被选自以下基团取代的烷基低级烷氧基羰基、低级烷氧基、芳基和低级烷基取代的哌嗪基羰基。芳基包括例如苯基、低级烷氧苯基和萘基。为“取代或未取代低级链烷酰基”的取代基之一的被保护氨基的保护基团可以是任何氨基保护基团，例如诸如低级链烷酰基(例如乙酰基、丙酰基)、低级烷氧基羰基或苯基-低级烷氧基羰基(例如苄氧基羰基)之类的酰基。R33的“取代的低级烷基”包括被选自吡啶基、低级环烷基和羟基的基团取代的低级烷基。通过R5和R6在其末端与它们连接的相邻氮原子结合在一起而形成的杂环基包括杂单环基、杂双环基或杂三环基，它们除具有所述的相邻的氮原子外，还可选地具有选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子。这种杂环基的适宜实例是吡啶基、喹啉基、异喹啉基、环戊二烯并吡啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡啶并噻唑基、吡啶并噁唑基、1，5-二氮杂萘基、喹喔唑啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、吲哚基、哒嗪基、噻吩并哒嗪基、吖庚因基、氮杂环丁基、异吲哚基、吡咯基、苯并吖庚因基、菲啶基、苯并噻啶基、苯并咪唑啉基、吡嗪基或吗啉代(这些杂环基可选地部分氢化或全部氢化)。在这些基团中，优选基团是吡啶基、喹啉基、异喹啉基、1，5-二氮杂萘基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基或噻吩并哒嗪基(这些杂环基可选地部分氢化或全部氢化)。当R5和R6其中之一或两者均是被保护氨基时，氨基保护基团可以是任何药学上可接受的氨基保护基团，例如低级链烷酰基或苯基低级烷氧基羰基。另一方面，上述杂环基可以可选地被一个或多个相同或不同的基团取代，这些基团选自(1)低级链烯基；(2)低级链炔基；(3)低级硫代烷基；(4)环烷基；(5)三氟甲基；(6)氰基；(7)四唑基；(8)甲酰基；(9)氨基；(10)单或二低级烷氨基，其中低级烷基部分可以可选地被选自吗啉代基、单环烷基取代的氨基、吡啶基、咪唑基、哌啶基和吡咯烷基的基团取代；(11)吡啶基；(12)吗啉代基；(13)低级烷基取代的三唑基；(14)双(羟基-低级烷基)氨基羰基；(15)双(三低级烷基甲硅烷氧基-低级烷基)氨基羰基；(16)吗啉代羰基；(17)低级烷基取代的哌嗪基羰基；(18)羟基-低级烷基取代的哌嗪基羰基；(19)三低级烷基甲硅烷氧基-低级烷基取代的哌嗪基羰基；(20)低级烷氧基羰基；(21)羧基；(22)低级烷基，可以可选地被吗啉代基或吡啶基取代；(23)低级烷氧基，可以可选地被选自哌啶基、吡啶基、羟基和低级烷氧基的基团取代；(24)桥氧基；(25)羟基；(26)嘧啶基；(27)苯基，可以可选地被二低级烷氨基或卤素原子取代；(28)卤素原子；(29)硝基；(30)咪唑基；(31)低级亚烷二氧基；(32)噻唑基；(33)噻吩基。在这些基团中，更优选的取代基是一个或多个相同或不同的基团，选自(1)氨基；(2)嘧啶基；(3)低级烷基，可以可选地被吗啉代基或吡啶基取代；(4)低级烷氧基，可以可选地被吡啶基取代；(5)本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的吡啶衍生物或药学上可接受的盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ａ为选自下式的基团： ＊＊＊ （其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］相同或不同，每个为氢原子、或被保护或未被保护羟基，Ｒ↑［３１］为被保护和未被保护羟甲基，Ｒ↑［３２］为氢原子、低级烷基、或被保护或未被保护羟甲基，Ｒ↑［３３］为取代或未取代低级烷基，Ｒ↑［４１］为被保护和未被保护羟甲基，Ｒ↑［４２］为被保护和未被保护羟甲基，而虚线是指存在或不存在双键）， Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］相同或不同，每个为氢原子，或被保护或未被保护氨基，或两者可以在它们的末端与它们连接的相邻氮原子结合在一起，形成取代或未取代杂环基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：浮田辰三，菅原正克，池一郎，吉川日出雄，内藤一秋，
申请(专利权)人：田边制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]