用于修复和愈合连接组织附着的方法和组合物技术

一种用于再生连接组织和骨之间功能附着的方法，它包括给予需要再生所说的功能附着区域一种药学上可接受的组合物，该组合物含有足以引起连接组织和骨之间功能附着再生的纯化的骨形态生成蛋白（ＢＭＰ）。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及组织修复的领域，尤其涉及连接组织，如腱、软骨或者韧带和骨之间功能附着的再生。这种功能附着可被创伤或者应力损伤，或者被变性疾病或者先天性疾病损坏。因此，本专利技术在骨和连接组织之间的功能附着再生的重建手术或者其它过程中也许是有用的。尽管几种重建手术过程依靠连接组织，特别是腱或韧带与骨牢固的附着或者愈合，但人们对骨与腱接触面上的愈合过程却几乎一无所知。因为在移植后的早期，移植物与骨的固定部位是最脆弱的地方，所以能改善早期移植物固定强度的方法有重要的临床应用价值。这在对膝盖、肩、臀、手、踝和肘的手术中尤其重要。人们对腱或者韧带附着骨的发育过程知之甚少。附着部位是通过连续不断地从腱入骨的胶原纤维介导的，这种纤维被称为“Sharpey纤维”。Sharpey纤维被认为是在骨骼发育过程中，通过生长发育骨的韧带或者骨膜的胶原纤维的进行性矿化形成的。研究表明，骨与腱的愈合是通过骨向内生长入纤维血管界面组织而完成的，这种纤维血管界面组织最初是在骨与腱之间形成的。界面组织进行性矿化后，骨向内生长进入外侧的腱。尽管有骨向胶原组织内生长证据，但骨向内生长的机理和附着的效率和强度的机理仍不确定。以前的一个有关腱与骨愈合的实验证明在腱和骨之间有一种纤维组织界面形成。Rodeo et al.，骨和关节外科杂志，75-A1795-1803(1993)。因此，虽然在本领域中有了一些实质性的努力，但仍需要一种有效方法来修复连接组织，例如腱或者韧带与骨之间的功能附着。本专利技术提供了一些再生连接组织与骨之间功能附着的方法和组合物。尤其是，本专利技术包括了用来治疗骨与腱或者韧带的附着分离或者退化的病人的方法。一些实施例包括了对膝盖、肩、手、踝和肘的重建手术。本专利技术可证明有用的一些特别领域包括前十字形韧带(ACL)或者旋转套的重建。本专利技术的方法和组合物的优点在于使用成骨蛋白，这种成骨蛋白可以通过重组DNA技术生产，因此，其供应有潜在的无限性。本专利技术的组合物和方法的更大的优点在于附着器官的再生可以加速或者具有更大的强度，连接组织与骨之间形成的附着在手术或者修复完成后不久就可达到一个功能强度。本专利技术的方法和组合物的更大的优点还在于他们诱导连接组织与骨之间的功能附着的再生，同时可减少或者避免纤维或者颗粒组织在组织之间界面上的形成。本专利技术的方法特别适用于骨管内的圆形腱或者骨表面上的扁平腱的固定。有关的临床例子有好几个。一个普通的临床例子是前十字形韧带(ACL)的重建。重建可通过用中间第三髌骨腱连同所附着的胫骨和髌骨的骨块，或者用半腱和薄腱进行。使用髌骨腱的好处包括可将使侵犯性的手术后复原的骨马上固定和增加强度。不过，使用中间第三髌骨腱进行重建也有相关的不良后遗症，包括髌骨骨折、髌骨韧带破裂和髌股关节变性。使用半腱和薄腱进行重建的好处包括更易获得移植物、不破坏膝的伸肌机理、手术后一年四头肌力量较大和月国绳肌腱力量最小丧失。主要缺陷是与骨管内腱固定的强度和在固定部位有移植物失败的危险。这两种重建方法的主要差别在于移植物的固定。应用BMP增强腱与骨的愈合可形成使用半腱和薄腱进行ACL重建的更好方法，这样避免了髌骨的损伤和伴行的髌骨韧带固有的伸肌机理的破坏。正如组织学和生物力学评价的那样，临床前评价显示重组人BMP-2可促进骨与腱移植物的早期愈合。腱与骨固定强度的增大将允许更早和更具侵犯性的复原，可以更早恢复正常的活动、工作或者运动。本专利技术直接应用的其它常见临床例子包括对肱骨大粗隆旋转套腱的修复、对肩胛骨颈关节盂缘的再附着、用通过骨管的腱移植物进行外侧踝关节韧带的重建、用固定在骨表面或者通过骨管的腱移植物进行肘或者膝内侧并行韧带的重建、用置入骨管中的腱移植物进行拇指尺侧的并行韧带的重建和指(趾)骨表面或者骨管中指(趾)的屈肌或者伸肌腱的修复。本专利技术广泛地用于与骨连接的或骨表面或骨内管道的附着的连接组织(腱、韧带、缘、筋膜或者关节囊)的任何情况。按照本专利技术，所提供的方法和组合物可用于治疗需要用重建手术来修复连接组织和骨之间功能附着的病人。这些方法和组合物的优点在于对修复或者改善整个附着器官是有效的，这些附着器官有腱或者韧带、邻近骨以及功能附着。方法包括将包括一个或者多个纯化的且能有效再生连接组织与骨之间功能附着的成骨蛋白的一定量组合物应用于需要重建手术的部位、或者应用于骨与连接组织缺损、裂缝或者脱离的部位。方法可进一步包括用合适的载体给予需要再生连接组织和骨之间附着的部位一个含有纯化的或者重组的0成骨蛋白的组合物，使连接组织、骨和功能附着器官得到再生，同时在附着发生的部位减少纤维或者颗粒组织的形成。组合物优选与有效的载体联合给药。本专利技术的方法的主要优点之一是它允许以加速的方式使连接组织、骨和功能附着器官有控制的再生，与没有添加成骨蛋白进行的相似方法相比，它使附着早期即可获得较大的功能强度。成骨蛋白优选来自一般称为骨形态生成蛋白(BMPs)的亚类，公开的资料显示他它具有成骨活性和其它生长和分化类型活性。这些BMPs包括BMP-2、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12和BMP-13，还可包括TGF-β蛋白质超大家族的其它成员，例如生长和分化因子，或GDFs和MP52。美国专利4,877,864；5,108,922；5,013,649；5,116,738；5,106,748；5,187,076；5,141,905；和PCT申请W091/18098；WO93/004 32；WO94/26893和WO94/26892和1994年12月22日申请的系列号为08/362,670待批申请已公开了一些BMP蛋白的结构。WO94/15965；WO94/15949；WO95/01801；WO95/01802；WO94/21681；WO94/15966已公开了一些GDFs的结构。WO93/16099公开了MP52的结构。上述公开的申请在此插入作为参考文献。BMP优选的是BMP-2，其序列公开在美国专利5,013,649中，该公开的专利此插入作为参考文献，本领域中其它已知BMPs也能应用。目前，最优选的BMP是BMP-2。BMP可通过重组的方法生产，或者从一个蛋白质组合物中纯化获得。BMP可以和其它的BMPs形成同种二聚体或者异种二聚体(例如，由一个BMPs-2单体和一个BMP-6单体组成的异种二聚体)；或者BMP和TGF-β超大家族中其它成员(例如激活素、抑制素和TGF-β1)形成同种二聚体或者异种二聚体(例如，由一个BMP单体和一个相关的TGF-β超大家族的成员组成的异种二聚体)。这种异种二聚体蛋白质的实例在已出版的PCT专利申请WO93/09229中有描述，其说明书在这里插入参考文献合并。成骨蛋白的使用量是能有效刺激增加渗入祖细胞的成骨活性的量，它依赖于被处理的缺损的大小和性质以及所用的载体。一般地，给予的蛋白量在大约0.05到1.5mg的范围之内。在优选的具体方案中，成骨蛋白是和有效量的能够诱导腱或者韧带样组织形成的蛋白一起给予。这些蛋白质包括BMP-12、BMP-13、BMP-12亚族的其它成员以及MP52。这些蛋白质以及它们再生腱和韧带样组织的作用公开在1994年12月22日申请本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：J·M·沃兹尼，R·F·沃伦，S·A·罗德奥，J·A·汉纳芬，
申请(专利权)人：遗传学研究所有限责任公司，纽约救济伤残人维持特殊外科医院协会，
类型：发明
国别省市：