抑制人癌症细胞过度增殖活性的方法，其包括用有效量的式（Ⅰ）化合物和其盐、水合物和溶剂化物治疗癌细胞： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中，Ｒ↓［１］是Ｈ或ＯＨ，Ｒ↓［２］是Ｈ或ＯＨ。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物活性的维生素D4化合物。更具体而言，本专利技术涉及新型的1α-羟基维生素D4以及用于其合成的新型中间体，新型的1，25-二羟基维生素D4和新型的1，24-二羟基维生素D4。本专利技术还涉及包含药物有效量之新型1α-羟基维生素D4化合物的药物组合物，以及通过给药药物有效量之所述新型化合物来控制非正常钙代谢的方法。背景已知维生素D在调节动物和人的钙代谢中是非常重要的。见Harrison’s Principals of Internal MedicinePart Eleven，“Disorders ofBone and Mineral Metabolism，Chapter 335”；E.Braunwald等人，(eds.)，McGraw-Hill，NewYork，1987，pp.1860-1865。维生素D的两种最熟知的活性形式是维生素D3和维生素D2。维生素D3是在动物和人的皮肤中内源性合成的，而维生素D2是通过植物供给的维生素D的形式。维生素D2与维生素D3的不同之处在于，维生素D2在C22和C23之间存在一个双键，而且还包含一个C24甲基。在人和鼠中，维生素D3和维生素D2具有等同的生物效用。维生素D4也被称为经照射的22，23-二氢麦角甾醇或22，23-二氢维生素D2或22，23-二氢麦角钙化甾醇，它与维生素D3的不同之处在于它包含一个C24甲基。维生素D4首次于1936年被披露出。见Grab，W.，Z.Physiol.Chem.24363(1936)；McDonald，F.G.，J.Biol.Chem.，114IVX(1936)。亦见Windaus，A.和Trautmann，G.，Z.Physiol.Chem.247185-188(1973)。这些文献对维生素的生物活性水平有一些不同的报道，它们表明，在鼠中，维生素D4只有维生素D3活性的三分之一或四分之三，而在鸡中，则为维生素D3活性的十分之一或五分之一。DeLuca等人于1968年对维生素D4之生物活性进行了更为明确的研究。见DeLuca等人，Arch.Biochem.Biophys.，124122-128(1968)。作者们在该文章中确证维生素D4的活性比维生素D3的低。DeLuca等人报道，根据它们的手头资料，在鼠中，维生素D4的活性是维生素D3或维生素D2的三分之二，而在鸡中，是维生素D3活性的五分之一。DeLuca等人指出“维生素D4自首次为Windhaus和Trautmann披露以来，它的合成显然是很少用到”，并评论到“这可能是因为维生素D4只有学术上的意义”。就申请人所具有的知识来讲，维生素D4仍只是在学术上有意义，因为自从DeLuca等人报道以来，申请人尚未意识到对维生素D4进行进一步的研究。事实上，Merck Index对维生素D4的说明为，“其生物活性似有疑问”。Merck Index，S.Budavari(ed.)，第11版，Merck&Co.，Rahway，N.J.(1989)，1579页，#9930。自从DeLuca等人发现维生素D3的活性形式--1，25-二羟基维生素D3(美国专利3,697,559)及其合成前体--1α-羟基维生素D3(美国专利3,741,996)以来，主要的兴趣都集中在研究这些活性维生素D3代谢物的治疗应用上。令人遗感的是，虽然维生素D3代谢物作为治疗药物有非常大的前途，但是由于这些药物的毒性极大，这种前途没有得以完全实现。例如，毒性限制了维生素D3、其活性形式和类似物防止骨流失或恢复流失骨的效用。许多研究表明，在这些药物可有效地预防和恢复骨流失所需的剂量时，产生了高钙血症和高钙尿症的问题。已有报道1-α羟基维生素D3在2μg/天(在某些研究中表明该剂量可有效防止骨流失)的每日剂量时，可在大约67％的病人中产生毒性。所需的是低毒性的生物活性维生素D代谢物，以使该药物可实际用作治疗药物。专利技术概述本专利技术之新型化合物，1α-羟基维生素D4、1，25-二羟基维生素D4和1，24-二羟基维生素D4都是维生素D4的活性形式。本专利技术之专利技术者发现维生素D4的这些活性形式要比基于先前报道之维生素D4的生物测试所预测的具有更大的生物作用。本专利技术之专利技术者还发现到，该新型生物活性化合物的毒性比基于它们的生物效能而预测的要低。高活性和低毒性兼而有之使本专利技术的化合物可用作治疗钙代谢疾病的治疗药物。本专利技术的新型化合物会可有利地用作用于治疗由非正常钙代谢所引发之疾病的药物组合物中的活性化合物。为研究本专利技术的新型化合物，研制出它们的制备方法则是必须的。合成了α-羟基维生素D4，在该合成过程中还制备了新型中间体。分离出作为1α-羟基维生素D4之生物代谢产物的1，25-二羟基维生素D4和1，24-二羟基维生素D4。在参考附图检查本专利技术之以下详细描述时，将可得到本专利技术的其他优点并对具体的适用症、组份变化、以及理化性质有更全面的了解。附图简述以下将参考附图对本专利技术进行描述，其中所用标号与文中的相同，在图中附图说明图1说明合成维生素D4的制备步骤；以及图2描述由维生素D4起始合成1α-羟基维生素D4的制备步骤。详细说明本专利技术提供合成的1α-羟基维生素D4(1α-OH-D4)化合物，以及维生素D4的甲苯磺酰化和环化衍生物。在此所用术语“生物活性”或“生物活性的”是指，化合物之如可影响代谢，如影响血清钙浓度，或与合适的受体蛋白结合，如与维生素D受体蛋白结合的生化性质。在其一方面中，本专利技术包括通式(I)的生物活性化合物，及其盐、水合物和溶剂化物 其中，R1是H或OH，R2是H或OH。式(I)化合物中优选的化合物是其中R1和R2都是H；R1＝OH，而R2＝H；以及R1＝OH的化合物。在另一方面中，本专利技术涉及式(I)化合物的制备。1α-羟基维生素D4，即其中R1和R2都是H的式(I)化合物的合成是根据图1和2所示的路线来完成的。如图1所示，合成中使用麦角甾醇作为起始物。使用类似于Barton等人，JCS Perkin I.1976，821-826的方法，麦角甾醇在六步的方法中经过侧链饱和，产生22，23-二氢麦角甾醇(VIII)。然后按照Windaus等人，Z.Physiol.Chem.，1937，147185所述的方法对22，23-二氢麦角甾醇进行照射，产生维生素D4(22，23-二氢麦角钙化甾醇)(IX)。如图2所示，然后使用类似于Paaren等人，J.Org.Chem.，1980，453253中所描述的方法，在四步方法中对维生素D4进行羟基化，产生1α-羟基维生素D4。具体而言，对麦角甾醇进行乙酰化，形成3β-乙酸酯。该麦角甾醇乙酸酯于5，6双键上进行羟卤化反应，形成6α-氯-5α羟基衍生物。还原并再乙酰化该氯代醇，形成5α-羟基(即5α-醇)衍生物。5α-醇进行氢化，以饱和侧链。所得的3β-乙酰氧基麦角甾-7烯-5α-醇进行还原，产生22，23-脱氢麦角甾醇乙酸酯，再将其还原成22，23-脱氢麦角甾醇。然后照射该22，23-脱氢麦角甾醇，形成维生素D4。接着对维生素D4进行甲苯磺酰化，产生3β-甲磺酰基维生素D4。通过溶剂解来置换该甲苯磺酸酯，产生6-甲氧基-3，5-环维生素D4。环维生本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：乔伊斯·C·克努森，查尔斯·W·毕晓普，
申请(专利权)人：骨疗国际公司，
类型：发明
国别省市：
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