促进骨生成的药物组合物制造技术

一种药物组合物，包含非肽型骨生成促进物质和可生物降解聚合物。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有增强的骨生成促进活性的药物组合物，其包含非肽型骨生成促进物质和可生物降解聚合物，是治疗和/或预防骨疾病的有效制剂。任何人都可能因运动和交通事故等原因而引发骨疾病(如骨折)。并且由于骨疾病的治愈时间通常很长，因此给病人的日常生活带来了极大危害。最近几年，随着人口的老龄化，骨质疏松患者的人数增加了。与此相应，与骨质疏松相关的肢体骨折的发生也显著增加。特别是股骨颈骨折需要长期住院治疗，并经常引起内并发症包括由于长期住院治疗而导致的痴呆，这些都形成了主要的社会和经济问题。因此，使骨折患者尽早出院是一个紧迫的工作。骨折愈合是一种以局部发生和发展为特征的伤口愈合形式。通常，在骨折部位起治愈作用的各种局部因素将促进体内的愈合。这些因素包括肽型生物活性物质如成骨蛋白(BMPs)和转化生长因子(TGFs)，有报道说它们能促进动物模型的骨质疏松〔《美国国家科学院院报》，第87卷，pp.2220-2224(1990)，和《内分泌学》，第124卷，pp.2991-2993(1989)〕。已报道的非肽型骨生成促进物质有，例如前列腺素A1衍生物，维生素D3衍生物，苄基膦酸衍生物，酚磺酞酸衍生物等。上面提到的肽型生物活性物质是分子量超过5000的肽或蛋白质，它们在体内代谢迅速且缺乏稳定性。正是考虑到这一点，正试图使生产的某些制剂达到令人满意的稳定性，但是所有这些制剂却无法达到足够的骨生成促进活性，并且没有一种制剂的质量是令人满意的(《临床矫形学与有关领域研究》，第278卷，pp.274-285)。而就用来使骨折愈合的骨生成促进活性来说，上面提到的非肽型骨生成促进物质也不具有临床疗效。出于这些理由，强烈要求一种用于治疗骨疾病时、具有高度稳定性、安全性和活性，并且在骨折的长期治疗中有临床疗效的高质量制剂。为了解决这些问题，本专利技术人进行了广泛的调查研究，发现有一种治疗骨疾病的制剂，由非肽型骨生成促进物质和可生物降解聚合物组成，可出人意料好地促进骨折愈合，并且比非肽型骨生成促进物质单独给药时具有增强的骨生成促进活性。本专利技术人在这一发现的基础上经过进一步的研究而完成了本专利技术。因此本专利技术涉及(1)含有非肽型骨生成促进物质和可生物降解聚合物的药物组合物；(2)按照(1)的药物组合物，它进一步含有磷酸或其盐；(3)按照(1)的药物组合物，其中非肽型骨生成促进物质是非甾族化合物；(4)按照(1)的药物组合物，其用于局部给药；(5)按照(1)的药物组合物，其用于促进骨折痊愈；(6)按照(1)的药物组合物，它是缓释制剂；(7)按照(1)的药物组合物，其中非肽型骨生成促进物质是由结构式(I)表示的化合物或其盐 其中A环是任意取代的苯环；R是氢原子或任意取代的烃基，B是任意酯化或酰胺化的羧基；X是-CH(OH)-或-CO-；K是0或1；K′是0、1或2；(8)按照(7)的药物组合物，其中A环是苯环，它可被1或2个选自下列基团的取代基所取代卤素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，-O-(CH2)n-O-其中n为1-3，以及C1-10烷基硫基；(9)按照(7)的药物组合物，其中B为-CON(R1)(R2)，R1和R2各自独立地为氢原子，任意取代的烃基或任意取代的5-7元杂环基；(10)按照(9)的药物组合物，其中R1是氢原子或C1-10烷基，R2是(i)苯基或苯基-C1-3烷基，可被下列基团取代卤素，C1-6烷氧基，单一或二-C1-6烷氧磷酰基，单一或二-C1-6烷氧磷酰基-C1-3烷基， 其中P为2-4，或C1-6烷氧羰基，或(ii)含有1或2个氮原子或1个氮原子和1个硫原子的5元或6元杂环基，其可被苯基取代；(11)按照(7)的药物组合物，其中R为氢原子，C1-6烷基或苯基；(12)按照(7)的药物组合物，其中K为1，K′为0；(13)按照(1)的药物组合物，其中非肽型骨生成促进物质是结构式(II)表示的光学活性化合物， 其中R3为低级烷基，而R4和R5各自独立地为低级烷基或结合在一起形成低级亚烷基；(14)按照(13)的药物组合物，其中R3、R4和R5各自独立地为C1-6烷基；(15)按照(1)的药物组合物，其中化合物为(2R，4S)-(-)-N-〔4-(二乙氧磷酰甲基)苯基〕-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-甲酰胺；(16)按照(1)的药物组合物，其中可生物降解聚合物的重量是非肽型骨生成促进物质的约1-100倍；(17)按照(1)的药物组合物，它包含(2R，4S)-(-)-N-〔4-(二乙氧磷酰甲基)苯基〕-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-甲酰胺和一种可生物降解聚合物；(18)按照(17)的药物组合物，它进一步包含磷酸或其盐；(19)按照(18)的药物组合物，其中磷酸或其盐为磷酸钠；(20)按照(17)的药物组合物，其中(2R，4S)-(-)-N-〔4-(二乙氧磷酰甲基)苯基〕-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲基二氧-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-甲酰胺的含量是可生物降解聚合物的约5-30％(w/w)，磷酸钠的含量是(2R，4S)-(-)-N-〔4-(二乙氧磷酰甲基)苯基〕-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-甲酰胺和可生物降解聚合物的约0.1-20％(w/w)；(21)按照(17)的药物组合物，其中可生物降解聚合物为乳酸-乙醇酸共聚物；(22)按照(21)的药物组合物，其中乳酸乙醇酸的比为约90/10-50/50(w/w)，重量平均分子量为约8000-50000；(23)按照(1)的药物组合物，其中可生物降解聚合物为脂族聚酯；(24)按照(23)的药物组合物，其中脂族聚酯为乳酸-乙醇酸共聚物；(25)按照(1)的药物组合物，其剂型为悬液；(26)按照(1)的药物组合物，其用于注射；(27)将按照(1)的药物组合物用于制造治疗或预防骨疾病的制剂的用途；(28)将可生物降解聚合物用于增强骨生成促进活性的用途；(29)治疗或预防哺乳动物的骨疾病的方法，包括需要时给予该动物有效量的按照(1)的药物组合物；(30)按照(29)的方法，其中的骨疾病为骨折；(31)具有增强的骨生成促进活性、用于治疗或预防骨疾病的制剂，包括非肽型骨生成促进物质和可生物降解聚合物；等等。本专利技术中有用的非肽型骨生成促进物质包括在US5071841、US5158943和JP5294960中描述的含有硫的杂环化合物如(2R，4S)-(-)-N-〔4-(二乙氧磷酰甲基)苯基〕-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-甲酰胺或其盐，在EP625522中描述的苯并吡喃衍生物如N-(4-二甲氧磷酰甲基苯基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺或其盐，在WO96/01267中描述的膦酸衍生物如4-(7-环己基-3，4-二氢-2-萘甲酰胺)苄基膦酸二乙酯或其盐，在《药理学与实验治疗学杂志》第258卷，pp.1120-1126(1991)中描述的前列腺素A1衍生物，在《生物有机与药物化学快报》第3卷，pp.1815-1819(1993)中描述的维生素D3本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：星野哲夫，村西广哉，武富滋久，岩佐进，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：