止血环酸的生产方法技术

本发明专利技术公开了一种止血环酸的生产方法：对羧基苄胺原料经氢化后，氢化液用碳酸钡中和至ｐＨ７～７．５，过滤后，溶液浓缩至１０个克分子对羧基苄胺反应液为５升；然后按对氨甲基环己烷羧酸顺式液（Ｖ）∶氢氧化钡（Ｗ）∶水（Ｖ）∶乙醇（Ｖ）＝１∶０．５～１．５∶２～３．５∶１．５～３先投前两种原料，升温至２３０～２６０℃，压力为２．９～４．８ＭＰａ，反应７．５～１０小时；反应后加水升温至６０～７０℃，用二氧化碳中和至ｐＨ６～７．５，过滤后再用硫酸调至ｐＨ５．２～５．５：静置、加活性炭适量，煮沸脱色，过滤，滤饼用水洗涤，浓缩；加乙醇析晶，冷却８～１２℃，过滤，结晶用乙醇洗涤，滤饼干燥得止血环酸。此法生产的止血环酸，其顺式体含量低于０．２％，质量完全达到国内外药典标准，单位产率高，节约原料。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种止血环酸(又称氨甲环酸)的生产方法。
技术介绍
多年来，国内有甲法即丙烯酸甲脂法和乙法即对羧基苄胺法两法，1980年出版的国家医药管理总局主编的《全国原料药工艺汇编》P510～512页中给出操作标准。甲法原有上海、江苏等厂家采用，由于该法使用被国家禁止使用的剧毒氰化物作原料，所以，目前已基本停止采用。乙法的生产步骤及工艺条件如下①、催化氢化配料比 对羧基苄胺(W)∶二氧化铂(W)∶硫酸(V)∶水(V)＝1∶0.05∶0.56∶33将对羧基苄胺和水加入反应罐内，搅拌下加入硫酸，加热使溶；加入二氧化铂(先加水充分湿润)，除尽罐内空气后通氢反应；于38～40℃，压力0.05～0.15Mpa，反应至吸氢达理论量不再吸氢止；除尽余氢，取反应液过滤，洗涤铂黑(循环套用)；滤液加热至90℃，加入碳酸钡中和至PH7～7.5；静置后，滤除硫酸钡；用水洗滤渣，合并滤、洗液浓缩后得对氨甲基环己烷羧酸的顺式液(浓度为每10个克分子对羧基苄胺反应液浓缩至5升)。②、转化结晶配料比对氨甲基环己烷羧酸顺式液(V)∶氢氧化钡(W)∶水(V)∶乙醇(V)＝1∶2.1∶1.6∶6.61将对氨甲基环己烷羧酸顺式液和氢氧化钡加入反应罐内，密闭，升温至200℃，压力为1.8～2Mpa，反应14小时；反应毕，冷至60～70℃，加水升温至90℃，用硫酸(30％，下同)中和至PH5.52～5.56；放置2小时以上，过滤，滤饼用水洗涤；合并滤、洗液，加活性炭适量，煮沸脱色；过滤，滤液浓缩至每10个克分子对羧基苄胺为6升，加乙醇析晶；冷却过滤，结晶用乙醇洗涤，滤干，干燥，得止血环酸。止血环酸为顺反异构体的混合物，其止血作用只有反式体有效，顺式体几乎无效，药理作用反式体较顺式体强50倍。而以上现有技术的生产的产品，其顺式体含量在0.5～1.5％之间。国外与国内大致相同。总之，到目前为止，国内外无论是甲法还是乙法其顺式体含量均在0.5％以上，其质量均未达到中国药典2000版、英国药典93版、日本药方局13版及欧洲药典2000版其顺式体含量不超过0.5％的标准要求。而且现有技术其转化反应时间长，单位产率即劳动生产率不高，同时，由于在生产过程中两次生成需丢弃的废物硫酸钡，而使原料消耗增加。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种，采用此种方法生产的止血环酸其顺式体含量控制在0.2％以下，其质量能完全达到中国药典2000版、英国药典93版、日本药方局13版及欧洲药典2000版的标准要求，同时，能有效地缩短转化反应时间，从而提高单位产率、减少原料消耗。本专利技术的技术解决方案是，在原有生产方法的基础上，采用碳酸钡中和对氨甲基环己烷羧酸顺式液；同时，改变对氨甲基环己烷羧酸顺式液(V)∶氢氧化钡(W)∶水(V)∶乙醇(V)的比例和改变转化反应的温度、压力和反应时间等技术参数；采用二氧化碳中和止血环酸转化液。本专利技术止血环酸生产方法采取以下工艺步骤及工艺条件；①、催化氢化其工艺过程及各技术参数都与以上所述现有技术的“催化氢化”相同，不同点在于用碳酸钡代替氢氧化钡而参与中和。②、转化结晶配料比 对氨甲基环己烷羧酸顺式液(V)∶氢氧化钡(W)∶水(V)∶乙醇(V)＝1∶0.5～1.5∶2～3.5∶1.5～3(以上“V”指体积，“W”指重量，属本
的常识。)将对氨甲基环己烷羧酸顺式液和氢氧化钡加入反应罐内，密闭，升温至230～260℃，压力为2.9～4.8Mpa，反应7.5～10小时反应后加水(本工序配料比总水量的60％以上)升温至60～80℃，用二氧化碳中和至PH6～6.8；过滤后(滤出碳酸钡下次催化氢化用)，再用硫酸调PH5.2～5.5；放置2小时以上，过滤，滤饼用水(本工序配料比总水量的剩余部分)洗涤；合并滤、洗液，加活性炭适量(0.5～1.5公斤)，煮沸脱色；过滤，滤液浓缩至每10个克分子对羧基苄胺为4升；加乙醇(本工序配料比乙醇总量的60％以上)析晶；冷却至10～15℃，过滤，结晶用乙醇(本工序配料比乙醇总量的剩余部分)洗涤滤干，干燥，得止血环酸。以上所述转化结晶工艺步骤中，对氨甲基环己烷羧酸顺式液(V)∶氢氧化钡(W)∶水(V)∶乙醇(V)最佳为1∶0.8∶2.8∶2；所述反应温度最佳为250℃，反应压力最佳为4Mpa，反应时间最佳为8小时；所述反应后加水升温最佳温度为70℃；二氧化碳中和至最佳PH值为6.5；用硫酸调至最佳PH值为5.3；冷却至最佳温度为10℃。本专利技术与现有技术的相比，具有以下突出的优点和显著的有益效果一、有效地将止血环酸顺式体的含量控制在0.2％以下，极大地提高了产品质量，使止血环酸的质量完全达到中国药典2000版、英国药典93版、日本药方局13版及欧洲药典2000版的标准要求，解决了国内国外止血环酸生产上长期未能解决的技术问题。二、有效地缩短转化反应时间，增加了单位产率，提高了劳动生产效率。三、生产过程中生成的碳酸钡可再利用，而生成的废弃物硫酸钡则减少了二分之一以上，减少了原料消耗，节约了原料，降低了成本。实施例下面结合实施例对本专利技术作进一步说明，但本专利技术不仅限于以下实施例1①、催化氢化将15公斤对羧基苄胺和495升水加入反应罐内，搅拌下加入硫酸8.4升，加热使溶；加入0.75公斤二氧化铂(先加水充分湿润)；除尽罐内空气后通氢反应于温度38℃，压力0.08Mpa，反应至吸氢达理论量不再吸氢止；除尽余氢，取反应液过滤，洗涤铂黑(循环套用)；滤液加热至90℃，加入碳酸钡中和至PH7.3；静置后，滤除硫酸钡；用水洗滤渣，合并滤、洗液，浓缩后得对氨甲基环己烷羧酸的顺式液50升(浓度为每10个克分子对羧基苄胺反应液浓缩至5升)。②、转化结晶将以上50升对氨甲基环己烷羧酸顺式液和40公斤氢氧化钡加入反应罐内，密闭，升温至250℃，压力为4Mpa，反应7.5小时反应后(向反应液中)加水140升，升温至70℃，用二氧化碳中和至PH6.3；过滤后(滤出碳酸钡下次催化转化用)，再用硫酸调至PH5.3；放(静)置5.5小时，过滤，滤饼用15升水洗涤；合并滤、洗液，加0.8公斤活性炭煮沸脱色；过滤，滤液浓缩至40升即每10个克分子对羧基苄胺为4升，加100升乙醇析晶；冷却至12℃，过滤，结晶用10升乙醇洗涤；滤饼干燥得止血环酸8.8公斤，单程收率58.67％，顺式体含量为0.18％。实施例2①、催化氢化工艺步骤同实施例1，只是有些技术参数不同反应温度为42℃，压力为0.12Mpa；加碳酸钡中和至PH7。②、转化结晶工艺步骤同实施例1，只是有些技术参数不同加氢氧化钡60公斤；升温至255℃，压力为4.3Mpa，反应时间为9小时；反应后加水120升，升温至65℃；用二氧化碳中和至PH6.1；用硫酸调至PH5.4；放置6小时，滤饼用25升水洗涤；加活性碳1公斤；滤饼干燥得止血环酸9.2公斤，单程收率61.33％，顺式体含量0.15％。实施例3(最佳)①、催化氢化工艺步骤同实施例l，只是有些技术参数不同反应温度为40℃，压力为0.1Mpa；加碳酸钡中和至PH7。②、转化结晶工艺步骤同实施例1，只是有些技术参数不同加氢氧化钡40公斤；升温至250℃，压力为4Mpa，反应时间为8小时；反应后加水100升，升温至60℃；用二氧化碳中和至PH本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种止血环酸的生产方法，其工艺步骤为：①催化氢化；②转化结晶；其特征在于：在催化氢化工艺步骤中采用碳酸钡中和对羧基苄胺顺式液；所述转化结晶的工艺步骤及工艺条件如下：配料比：对氨甲基环己烷羧酸顺式液（Ｖ）∶氢氧化钡（Ｗ）∶水（ Ｖ）∶乙醇（Ｖ）＝１∶０．５～１．５∶２～３．５∶１．５～３将对氨甲基环己烷羧酸顺式液和氢氧化钡加入反应罐内，密闭，升温至２３０～２６０℃，压力为２．９～４．８Ｍｐａ，反应７．５～１０小时；反应后加水升温至６０～８０℃，用二氧化碳中 和至ＰＨ６～６．８；过滤后再用硫酸调至ＰＨ５．２～５．５；放置２小时以上，过滤，滤饼用水洗涤；合并滤、洗液，加活性炭适量，煮沸脱色；过滤，滤液浓缩至每１０个克分子对羧基苄胺为６升，加乙醇析晶；冷却至１０～１５℃，过滤，结晶用乙醇洗涤；滤干，干燥，得止血环酸。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：叶云付，王迪凡，
申请(专利权)人：湖南洞庭药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：43[中国|湖南]