级联聚合物的配合物,其制备方法以及包含该配合物的药剂技术

级联聚合物的配合物，其包含 ａ）通式（Ⅰ）的配合体 Ａ－｛Ｘ－［Ｙ－（Ｚ－〈Ｗ－Ｋ↓［ｗ］〉↓［ｚ］）↓［ｙ］］↓［ｘ］｝↓［ａ］ 其中 Ａ代表基本分枝数为ａ的含氮级联母核， Ｘ和Ｙ相互独立，代表直接键联或分枝数为ｘ或ｙ的级联伸长单元， Ｚ和Ｗ相互独立，代表分枝数为ｚ或ｗ的级联伸长单元， Ｋ代表含配合剂的基团， ａ代表值为２－１２的数， Ｘ、Ｙ、Ｚ和ｗ相互独立，代表值为１－４的数， 条件是至少有两个级联伸长单元不相同，而且用 １６≤ａ·ｘ·ｙ·ｚ·ｗ≤６４ 限定分枝的数量， ｂ）至少１６个原子序数为２０－２９、３９、４２、４４或５７－８３的元素的离子， ｃ）任选的无机和／或有机碱、氨基酸或氨基酸酰胺的阳离子， ｄ）任选地酰化的端氨基。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,其制备方法以及包含该配合物的药剂的制作方法
本专利技术涉及在权利要求中进行表征的主题，即新型，包含这些化合物的药剂，这些配合物在诊断和治疗中的应用，以及这些化合物和药剂的制备方法。在现代临床造影技术核自旋断层扫描(MRI)和电子计算机断层扫描(CT)中所使用的造影剂分散在身体的整个细胞外空间(血管内空间和组织间隙)中。该分散空间包括了约20％的身体体积。由于相对于局部分散空间存在很特殊的位置，临床上细胞外MRI造影剂首先成功地应用于脑和脊髓疾病的诊断中。在脑和脊髓中，在正常组织中的细胞外造影剂由于血脑屏障不能离开血管内空间。在血脑屏障破裂的病理过程中(如恶性肿瘤、发炎、脱髓鞘病等)，在脑内形成对这些细胞外造影剂血管通透性增加的区域(Schmiedl等人，星状细胞神经胶质瘤中血脑屏障通透性的MRI小分子量和大分子量造影剂的应用(MRI of Blood-Brain Barrier Permeability in Astrocytic GliomasApplication of Small and Large Molecular Weight Contrast Meida)，Magn.Reson.Med.22288，1991)。利用血管通透性异常，相对正常组织有高造影强度的组织被鉴定为病变组织。而在脑和脊髓之外，不存在上述造影剂的通透性屏障(Canty etal.，非离子造影剂对心肌血管外空间的首过进入。对放射造影估计通过时间和血液体积的作用(First-Pass Entry of Nonionic ContrastAgent into the Myocardial Extravascular Space.Effects onRadiographic Estimate of Transit Time and Blood Volume)。Circulation 842071，1991)。因此，造影剂的浓集不再依赖于血管通透性，而仅依赖于相应组织中细胞外空间的大小。使用这样的造影剂不可能将血管与其周围的间隙空间区分开来。特别对血管造影，需要一种只分散于血管内的造影剂。借助于核自旋断层扫描，使用这样的滞留在血液中的造影剂使血流量充分的组织和血流量不充分的组织的划分成为了可能，从而可用于局部缺血的诊断。如果使用血管造影剂，基于其缺血性也可使梗塞组织与周围正常组织或局部缺血组织划分开。如果例如可用于心肌梗塞和局部缺血的区分，这一点是十分重要的。现今大多数被怀疑有心血管疾病的病人(在西方发达国家为死亡率最高的疾病)不得不接受侵人性诊断检查。在当代血管造影术中，多借助含碘造影剂的诊断放射学。这些检查有多种缺点有受放射性照射的危险，应用困难并会造成紧张，对比于NMR造影剂所用含碘造影剂的高得多的浓度更具有这些缺点。因而需要可标记血管空间的NMR造影剂(滞留在血液中的造影剂)。这些化合物的显著特征在于相容性好并且效能高(显著增加MRI信号强度)。到目前为止，可使用键合于大分子或生物分子上的配合物来解决至少该问题的一部分，但其成功性仅局限在有限的程度上。如在欧洲专利申请No.0088695和No.0150844中，所描述的配合物中的顺磁中心数目不足以取得令人满意的造影结果。如果通过在生物大分子上重复引入配合物单元使所需金属离子数增加，则会对生物分子的亲合力和/或特异性造成不能容许的损害。通常大分子可适于作血管造影术的造影剂。但是对老鼠静脉注射24小时后，白蛋白-GdDTPA(Radiology1987；162205)如在肺组织中的浓度差不多为剂量的30％。另外，在24小时中仅有剂量的20％被消除。大分子聚赖氨酸-GdDTPA(欧洲专利申请公开No.0233619)也被证明适于作滞留在血液中的造影剂。但是由于其制造方法的局限性，该化合物包含大小不同分子的混合物。在鼠的排泄实验中发现肾小球过滤该化合物时，不被改变而被排泄。由于合成方法的局限性，聚赖氨酸-GdDTPA也可能含有大到当肾小球过滤时不能穿过肾毛细血管的大分子，从而存留于体内。另外，也有基于碳水化合物如葡聚糖的大分子的造影剂的报道(欧洲专利申请公开No.0326226)。这类化合物的缺点在于仅能携带约5％的信号增强顺磁阳离子。由于不具有上述聚合物的大小和分子量上的多样性，欧洲专利申请No.0430863中描述的聚合物向滞留在血液中的造影剂方向迈进了一步。考虑到完全消除、相容性、和/或效能方面，仍需对它们作进一步的改进。因此本专利技术的目的是制备不具有上述缺点的，特别是用于血管疾病指征和定位的新型诊断用工具药。本专利技术实现了该目标。已发现一类十分适于用作NMR和X-射线诊断试剂而不具有上述缺点的配合物，该类配合物包含含氮的具有配体的级联聚合物，至少16个原子序数为20-29、39、42、44或57-83的某种元素的离子，和任选的无机和/或有机碱、氨基酸或氨基酸酰胺的阳离子，而且任选地包含酰化的氨基。本专利技术的级联聚合物可用通式(I)表示A-{X-x}a(I)其中A代表基本分枝数为a的含氮级联母核，X和Y相互独立，代表直接键联或分枝数为x或y的级联伸长单元，Z和W相互独立，代表分枝数为z或w的级联伸长单元，K代表含配合剂的基团，a代表值为2-12的数，x、y、z和w相互独立，代表值为1-4的数，条件是至少有两个级联伸长单位不相同，而且用16≤a·x·y·z·w≤64限定分枝的数量。下列结构适用于级联核A氮原子， 其中m和n为值为1至10的数，p为值为1至10的数，U1代表Q1或E，U2代表Q2或E，其中E指基团 其中o为值为1至6的数，Q1代表氢原子或Q2Q2代表直接键联，M代表C1-C10亚烷基链，其任选地插有1至3个氧原子和/或任选地用1至2个氧基取代，R0代表分枝或不分枝的C1-C10烷基、硝基、氨基、羧基或 其中Q2的个数等于基本分枝数a。氮原子为最简单的级联核，其三个键(基本分枝数a＝3)在第一“内层”(级1)被三个级联伸长单元X或Y(如果X代表一个直接键联)或Z(如果X和Y各代表一个直接键联)取代，换句话说基本级联起始物氨A(H)a＝NH3的三个氢原子被三个级联伸长单元X或Y或Z取代。此时级联核A中Q2的个数等于基本分枝数a。级联伸长单元X、Y、Z和W包含-NQ1Q2基团，其中Q1指氢原子或Q2而Q2指一个直接键联。各级联伸长单元(如X)中包含的Q2的个数等于该单元的分枝数(如在X中为x)。所有分枝数a·x·y·z·w的积表示键合于级联聚合物中的配基K的个数。本专利技术的聚合物分子中至少含16个，至多含64个K基团，每个基团可键合1至最多的3个(对于二价离子)离子，优选为与一个上述原子序号的元素的离子键合。最后一级，即键合有配基K的级联伸长单元W用NH基(-NQ1Q2，其中Q1指氢原子，而Q2＝直接键联)与K键合，而上一级级联伸长单元可用NHQ2基(如用酰化反应)和NQ2Q2基(如烷基化反应)联接。本专利技术的最大为1 0级(即级联伸长单元X，Y和Z也可以不只是一个地存在于分子中)，但优选为2至4级，分子中至少有两个级联伸长单元是不同的。如果m值为1至3，特别优选为1，n值为1至3，特别优选为1，p值为0至3，特别优选为1，o值为1，M为-CH2、-CO或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：黑里贝特·施米特维利希，约翰尼斯·普拉茨克，贝恩德·拉迪谢尔，安德烈亚斯·米勒，托马斯·弗伦策尔，
申请(专利权)人：舍林公开股份有限公司，
类型：发明
国别省市：