本发明专利技术涉及一种新的三斜晶型青蒿素的物理形态。这种青蒿素晶体构型具有较好的水溶性，较高的溶解速度和改善了的生物利用度。三斜晶型晶体可用于制备成一种口服固体的抗疟药物制剂。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种新的青蒿素物理形态及其在药物制备中的应用。更具体地说，本专利技术涉及青蒿素三斜晶型晶体的制备方法，及其在制备一种可提高患者体内生物利用度的固体口服药物剂型中的应用。制成以固体剂型给药药物的关键常在于原料物质的纯度及其最终浓度的标定。另外，固体药物的物理化学性质也是值得引起重视的重要因素，因为其任何的变化都将影响它的吸收和治疗功效。作为从植物青蒿annua中分离得出的抗疟药，青蒿素是一种具有内过氧化功能的倍半萜烯内酯，目前已被推荐用于治疗恶性疟原虫引起的多重抗药急性疟疾。青蒿素作为一种有效抗疟药的主要缺点是它的高复发率。在以往的报道中青蒿素不溶于水和油，但它溶于大多数的非质子传递有机溶剂(Klayman，1985)，其绝对构型是由中国科学家利用X-射线衍射分析法，将50％含水乙醇中重结晶得到的晶体进行测定而得到的，其单元晶胞是正交晶型的p21212空间基团(Qinghaosu ResearchGroup，1980)。迄今为止，虽然青蒿素作为药物可从不同溶剂中重结晶获得，但它的其它多晶型构型或晶体还未见报道。现在我们发现了从环己烷中重结晶得到的青蒿素可以三斜晶型晶体存在(Chan etal.，1996)。作为不同的多晶型构型或晶体，青蒿素表现出包括溶解度在内的不同的物理化学性质。由于青蒿素其它化合物在PH小于7时水溶解度低于1％或1mg ml-1，导致生物利用度极大的不同或问题(Kaplan，1972；Halebian，1975)，从而造成了治疗功效的极大损失。青蒿素的低水溶性及其短半衰期和首过代谢导致了它的高复发率。因此重要的是选择适当的具有良好水溶性的青蒿素晶型来制备口服药物。在说本明书中，我们将会有时参见下述杂志文献，并附明文献作者引用文献Beurskens，P.T(1984)Technical Report 1984/1 CrystallographyLaboratory，Toernooiveld，6525 ed.Nijmegan，Netherlands.Brossi，A.，Venugopalan，B.，Dominguez Gerpe，L.，Yeh，H.J.C.，Flippen-Anderson，J.L.，Buchs，P.，Luo，X.D.，Milhous，W.andPeters，W.(1988)J.Med.Chem.31，645-650.Chan，K.L.，Yuen，K.H.，Takayanagi，H.，Janadasa，S.，Peh，K.K.and Lim，L.Y.(1997)Submitted to Phytochemistry.Cromer，D.T.(1974)International Tables for X-rayCrystallography，Vol.IV，The Kynoch press，Birmingham，England，Table 2.3.1.Cromer，D.T.and Waber，J.T.(1974)International Tables forX-ray Crystallography，Vol.IV，The Kynoch Press，Birmingham，England，Table2.2A.Gilmore，C.J.(1984)J.Appl.Cryst.17，42-46Halebian，J.K.(1975)J.Pharm.Sci.64，1269-1288.Ibers，J.A.and Hamilton，W.C.(1964)Acta Crystallogr.17，781.Kaplan，S.A.(1972)Drug Metab.Rev.1，15.Klayman，D.L.(1985)Science 228，1049-1055.Peh，K.K.and Yuen，K.H.(1996)Int.J.Pharm.139，95-103.Qinghaosu Research Group(1980)Scientia Sinica 23，380-396.TEXSAN(1985)TEXRAY Structure Analysis Package，MolecularStructure Corporation.Titulaer，H.A.C.，Zuidema，J.，Kager，P.A.，Wetsteyn，J.C.F.M.，Lugt，C.H.B.and Merkus，F.W.H.M.(1990)J.Pharm.Pharmacol.，43，810-813.Wagner，J.G.(1975)Bioavailability.In Fundamentals ofClinical Pharmacokinetics，IllinoisDrug IntelligencePublications，p.337-358.Yuen，K.H.，Peh，K.k.，Quah，Y.L.and Chan，K.L.(1997)Drug Develop.Indust.Pharm.23(2)，231-234.Zhao，S.S.and Zeng，M.Y.(1985).Planta Medica 51，233-237.根据本专利技术的第一个方面，本专利技术提供了一种新的青蒿素物理形态，即三斜晶型青蒿素晶体。本专利技术的三斜晶型青蒿素晶体与其正交晶型相比具有更好的水溶性，更快的溶解速率，并且更高的生物利用度。本专利技术的第三个方面是具有良好生物利用度的三斜晶型青蒿素晶体在药物制备中的应用。最后，具有较好生物利用度的三斜晶型青蒿素晶体作为抗疟药使用，将提高治疗功效及可能会减低复发率。用正己烷或石油醚(40-60℃)萃取annua青蒿叶子的干燥粉末，接着按照以往Klayman(1985)描述的方法，利用连续柱色谱分离萃取液得到青蒿素。按照本专利技术，将25g青蒿素完全溶解在热的环己烷(700ml)中，并将澄清热溶液缓慢地冷却至室温，此时三斜晶型晶体逐渐析出。晶体放置过夜使其充分结晶，然后减压过滤并用冷环己烷洗涤。从环己烷中重复重结晶两次直至得到确定熔点为156-157℃的晶体，产率为93.5％。由此得到的三斜晶型晶体按照Chan等(1996)描述的方法，通过显微镜检验，密度测定，差示扫描量热法(dsc)，红外线分析法(ir)，和结晶学X-射线衍射法鉴定，并且与正交晶型晶体对比。附图说明图1示出，三斜晶型青蒿素(A)与正交晶型青蒿素(B)的微观观察，放大率为10×40，两种青蒿素样品的显微镜检测表明显著的形态差异。三斜晶型晶体(A)薄而透明，正交晶型晶体(B)却密而厚。青蒿素晶体在氮气保护的复式比重瓶中精确称重，并相对体积计算而算得密度结果如表1所示。正交晶型晶体的统计学平均密度明显高于三斜晶型晶体的平均密度，前者为1.300±0.001SD g cm-3，后者为1.293±0.003SD g cm-3。图2为三斜晶型(A)和正交晶型(B)两种晶体形态标准差示扫描量热法的差示热分析图，表明它们是两种类型的多晶型。三斜晶型(A)只产生一个Tm为155.00±0.03℃的熔吸热点，而正交晶型(B)有两个熔吸热点，其Tm为154.88±0.2℃(表2)。两种样品的△H值表明它们具有相同的结晶度。差示热分析图熔吸热点后的下斜坡度表示青蒿素熔融降解。本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种新的青蒿素物理形态，其特征为三斜晶型晶体。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈杰霖，袁家喜，苏尼尔UA济那达萨，彭国强，
申请(专利权)人：马来西亚理科大学，
类型：发明
国别省市：MY[马来西亚]
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