杀内寄生虫组合物制造技术

一种杀内寄生虫组合物，包含至少一种与环缩肽结合的来自大环内酯类的阿凡曼菌素，２２，２３－二氢阿凡曼菌素Ｂ↓［１］（异阿凡曼菌素）或米尔倍霉素，其中环缩肽由作为环结构单位的氨基酸和羟羧酸组成并且具有６到３０个环原子，该结合可以选择性地在环吡异喹酮或依西太尔存在下进行。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及与环缩(depsi)肽结合的来自大环内酯类的阿凡曼菌素、22，23-二氢阿凡曼菌素B1(异阿凡曼菌素)和米尔倍霉素的混合物，当选择性地存在环吡异喹酮或依西太尔时，该混合物能增强杀内寄生虫组合物的杀虫作用。在多数情况下，狗的胃肠线虫感染是由三个科的线虫所致，即蛔科、钩口科和鞭虫科。对于猫，则主要以蛔科和钩口科这两类世界性分布的线虫为主。线虫在寄主物体内各组织中经过一系列发育阶段，最终在胃肠道发生明显感染。在明显或预明显的感染的过程中，蛔虫、钩虫和鞭虫的寄生虫病造成许多麻烦，特别是对于年幼的正在发育中的狗、猫及人类。因此，为了治愈已被感染的动物和保持那些健康的未被感染的动物，治疗和预防措施都是十分必要的。因此，保护狗和猫不被感染对于预防人类，特别是对儿童不被感染是具有特别重要意义。在动物饲养中，一系列杀线虫物质已用作驱肠虫药。为了获得有效的保护，现在不仅在增加纯化合物的使用，而且也同时结合使用二种或多种药物。但是，已知的用于防治寄生虫的药物结合的效果并不总是令人完全满意，尤其是低剂量时。除了上述的狗、猫胃肠蠕虫病之外，还有一些更为严重的寄生虫病，例如丝虫病，它具有高度的寄主专一性。寄生性犬恶丝虫(学名Dirofilaria immitis)为一种地方性丝虫，在南美、北美、非洲、亚洲以及澳洲部分地区均有，它是重要的犬、猫心血管恶丝虫病的病因。当犬、猫感染了犬恶丝虫，在其心血管系统发生严重的生理病变，在寄主动物体内造成非常严重的发病过程。已知的具有驱肠虫作用的化合物中，只有极少数具有预防犬恶丝虫的效果。象一些驱肠虫药，例如二乙碳酰嗪(DEC)，尽管效果不错，但在有病原传播(蚊子)期间必须每天给药。而如果加入大环内酯类的驱肠虫药异阿凡曼菌素/米尔倍霉素，则可使犬、猫的预防处理减少至每月给药一次。虽然现在已有针对胃肠线虫的高效杀内寄生虫药剂，也有对犬、猫的犬恶丝虫有作用的其他药剂，但是还没有一种已知的化合物表现出广谱作用，以适合作为各种胃肠线虫的治疗药剂和作为犬恶虫的预防药剂。因此，人们利用各种活性物质的结合来增进药效和甚至还能降低对寄主的副作用和毒性。多数情形下，每月预防犬恶丝虫是采用阿凡曼菌素，例如异阿凡曼菌素，即与驱虫药例如噻嘧啶或苯并咪唑，如丙硫咪唑相结合的大环内酯类物质。(参见W.C.Campbell，《微生物学年度综述》，45(1991)，pp.445-474，J.N.Clark et al.Am.J.Vet.Res.53(4)，(1992)，pp.517-520)。可以以实例方式提及的一种结合物由6.0μg/kg异阿凡曼菌素和5.0mg/kg噻嘧啶双羟萘酸盐组成，这种结合能够确保防治蛔科线虫(学名为T.canis和T.lenonina)和钩虫(学名为A.canis和U.steneocephala)，却不能用于防治鞭虫(学名为T.vulpis)。米尔倍霉素也一样，以500μg/kg剂量、对导致幼犬严重寄生虫血症的钩虫(学名为Uncinaria.stenocephala)(一种胃肠道线虫)的作用明显减弱(参见D.D.Bowman et al.Am.J.Vet.Res.51(1990)p.487，R.GrieveJ.Am.Vet.Assoc.194(1989)，p.1815)。此外，试验已证明异阿凡曼菌素成功用于人药，用作防治丝虫感染和多种肠道线虫感染的药剂。但是，这些研究还表明，异阿凡曼菌素，即使连续数日高剂量用药，对病人感染的钩虫和鞭虫无效(参见Otteson&Campbell，《抗微生物化学疗法杂志》，34，1994，pp.195-203)。这些原因清楚表明，来自大环内酯的阿凡曼菌素，22，23-二氢阿凡曼菌素B1(异阿凡曼菌素)和米尔倍霉素，不论独立的或与驱肠虫药结合，至今还都不能以低剂量同时防治犬、猫胃肠道内的蛔虫、钩虫和鞭虫。本专利技术涉及杀内寄生虫组合物，该组合物包含至少一个来自与环缩肽结合的大环内酯类的阿凡曼菌素，22，23-二氢阿凡曼菌素B1(异阿凡曼菌素)，或米尔倍霉素，其中的环缩肽由作为环结构单位的氨基酸和羟基羧酸组成并且具有6到30个环原子，该结合选择性地在环吡异喹酮或依西太尔存在下进行。根据本专利技术的组合物，即包含至少一种来自大环内酯类的阿凡曼菌素，22，23-二氢阿凡曼菌素B1(异阿凡曼菌素)，或米尔倍霉素与环缩肽结合的结合物，其中的环缩肽由作为环结构单位的氨基酸和羟基羧酸组成并且具有6到30个环原子，该组合物显示出意想不到的协同效果。根据本专利技术，该杀内寄生虫组合物的这种协同效果，归因于至少含一种原自与环缩肽相联的大环内酯类的阿凡曼菌素、22，23-二氢阿凡曼菌素B1(异阿凡曼菌素)，或米尔倍霉素的结合物，其中的环缩肽由作为环结构单位的氨基酸和羟基羧酸组成并且具有6到30个环原子，该效果即使在环吡异喹酮或依西太尔存在下也可保持。阿凡曼菌素已由微生物阿凡曼菌素链霉菌(学名为Streptomycesavermitilis)(US4310519)的代谢产物中分离得到，并主要以A1a，A1b，A2a，A2b，B1a，B1b，B2a，和B2b的八种组分的混合物为主(I.Putter etal.Experentia 37(1981)p.963，Birkhaüser Verlag(Switzerland))。人们对其合成的衍生物，特别是22，23-二氢阿凡曼菌素B1(异阿凡曼菌素)，(US4199569)也很有兴趣。与此相类似，米尔倍霉素B-41D也从吸水链霉菌(学名Streptomyces hygroscopicus)的发酵液中分离得到(参见“米尔倍霉素发现和开发”I.Junya et al.Annu.Rep.SankyoRes.Lab.45(1993)，pp.1-98；日本专利8378549；GB1390336)。将来自大环由酯类的阿凡曼菌素，22，23-二氢阿凡曼菌素B1(异阿凡曼菌素)，米尔倍霉素用作杀内寄生虫药已早为人知，并成为许多专利申请和论文综述的主题(例如，有关生物学效果“Ivermectin andAbamectin”W.C.Campbell，Ed.，Springer Verlag，New York，N.Y，1989；“阿凡曼菌素和米尔倍霉素第II部分”，H.G.Davies etal.Chem.Soc.Rev.20(1991)pp271-339；有关化学修饰方面G.Lukacset al.(Eds)。Springer-Verlag，New York，(1990)，第三章；CydectinTMG.T.Carter et al.《英国化学会志》，化学通报，(1987)，pp.402-404；EP423445A1)。将多拉霉素(Pfizer)用作杀内寄生虫药也是已知的(参见“多拉霉素-一种新的强力杀内寄生虫药”A.C.Goudie et al.Vet.parasitol.49(1993)，pp5-15)。而且，阿凡曼菌素，22，23-二氢阿凡曼菌素B1(异阿凡曼菌素)或米尔倍霉素，与特殊类型的驱肠虫药如苯并咪唑类、水杨酰胺类、左旋咪唑、噻嘧啶或环吡异喹酮的结合，是许多的专利申请的主题(例如GB2252730；GB2224933；GB2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：N·门克，A·哈德尔，P·耶斯克，B·赫尔帕，
申请(专利权)人：拜尔公司，
类型：发明
国别省市：