光学活性苯并硫杂庚英盐类的生产方法技术

一种生产光学活性苯并硫杂庚英衍生物胺盐的方法，其特征是将式 ＊＊＊ （Ⅰ） 表示的苯并硫杂庚英衍生物，其中Ｒ代表低级烷基，与光学活性的胺反应。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及可用作具有促进骨生成活性和抑制骨吸收活性的药物的原料，光学活性的苯并硫杂庚英衍生物胺盐，和生产它的方法。本申请人发现了一种光学活性化合物，可用作具骨生成活性和骨吸收活性的药物，例如，骨疾病的预防和治疗药物，并对此化合物已经提出了一个专利申请。作为光学拆分外消旋体-光学活性化合物的混合物-的方法，在实验室规模以及在非常有限的情况下在工业规模上，通常使用，(1)优选从外消旋体中结晶，(2)使用光学拆分剂的非对映体法，(3)使用填充了光学活性物的柱色谱分离法，(4)利用酶反应立体专一性的分离方法和(5)使用光学活性膜的分离方法。作为对降麻黄碱进行光学异构体光学拆分的例子，其说明可在例如JPA S60(1985)-224672，JPA S48(1973)-23724(USP-3966752)，Liebigs Ann.Chem.P.1995(1982)和EP-A-128684中找到。然而，这些只不过是对某一特定化合物进行尝试的例子。换句话说，由于并没有对光学异构体的光学拆分确立一般的规则，当进行光学异构体的光学拆分时，就不得不在相关领域的现有技术水平下，对各个化合物试验各种各样的方法。迄今，上述的可用作骨疾病预防和治疗药物的光学活性化合物原料的光学活性苯并硫杂庚英衍生物，尤其是光学活性3-苯并硫杂庚英-2-羧酸衍生物的生产是通过，例如将1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸的一种外消旋异构体与扁桃酸甲酯反应，随后利用产生的酯衍生物非对映体溶解性的差别，通过重结晶进行的。然而，这一方法需要酯键的形成和再断裂，并产生相当大量非目的副产物，这就需要复杂的纯化步骤，导致低产率，因此要实现工业规模的生产，需解决许多遗留问题。在这种情况下，需要开发一种有效地生产光学活性苯并硫杂庚英衍生物，尤其是基本纯净的(2R，4S)-1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸的光学活性体的方法。而且，由于上述的可用作骨疾病预防和治疗药物的光学活性化合物在其药物活性和可吸收性(尤其是口服可吸收性)不同，这取决于光学活性体的种类，需要生产一种药物活性和可吸收性优异的特定的光学活性化合物。因此，需要开发一种生产光学活性苯并硫杂庚英衍生物的方法，这种衍生物是生产特定的光学活性化合物的原料。考虑到上面的情况，本专利技术人进行了刻苦的研究工作，以发现一种工业上有利的通过简单步骤高纯度高产率地生产光学活性苯并硫杂庚英衍生物的方法，结果，他们意外地发现，非常纯的光学活性苯并硫杂庚英衍生物可容易地高产率地生产，它是将外消旋混合物，反式-1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸与一光学活性胺反应形成一种新的光学活性胺盐，然后分离之，这样就完成了本专利技术。更具体地，本专利技术涉及(1)一种生产光学活性苯并硫杂庚英衍生物胺盐的方法，其特征是将由式(I)表示的苯并硫杂庚英衍生物 其中R代表低级烷基，与一种光学活性的胺反应；(2)根据(1)的方法，其中光学活性胺是一种光学活性苯基氨基烷醇；(3)根据(2)的方法，其中光学活性苯基氨基烷醇是一种由式(II)表示的化合物的光学活性体 其中R1代表任意取代的苯基；R2，R3，R4独立地代表氢或低级烷基；并且R5代表氢，羟基，低级烷基或低级烷氧基，或其盐；(4)一种生产光学活性苯并硫杂庚英衍生物的方法，其特征是将上面(1)中所述的光学活性苯并硫杂庚英衍生物胺盐进行脱氨基作用；以及(5)一种由式(III)表示的化合物的光学活性体 其中R代表低级烷基；R1代表任意取代的苯基；R2，R3，R4独立地代表氢或低级烷基；并且R5代表氢，羟基，低级烷基或低级烷氧基。下面进一步说明包含在上面的通式中的各种定义的解释以及本专利技术的范围和其优选的实施例。在上述的式(I)和(III)中，由R表示的“低级烷基”由C1-6的直链或支链烷基举例说明，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基和己基，优选C1-4的烷基，例如甲基和乙基。它们中，尤其优选甲基。在由式(I)表示的化合物中(在下文中称作化合物(I))，存在R和S光学异构体，分别与3-苯并硫杂庚英环的2-和4-位的不对称碳原子相关，也就是说有四种类型的光学异构体，即(2R，4R)-配对的，(2S，4S)-配对的，(2S，4R)-配对的和(2R，4S)-配对的。当使用这四种异构体的混合物(外消旋混合物)时，尤其优选反式-配对的光学异构体，即，两种类型的光学异构物的混合物(外消旋混合物)，即(2S，4R)-配对的和(2R，4S)-配对的。化合物(I)的实际例子包括(2R，4S)-1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸和(2S，4R)-1、2、4、5-四氢-4-甲基-7、8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸，优选其混合物(外消旋混合物)。在上面的式(II)和(III)中，由R1表示的“任意取代的苯基”的苯基可任意地在任何可能的位置具有1到2个任意取代基，取代基的例子包括任意取代的烷氧基(例如C1-3的烷氧基，如甲氧基，乙氧基和丙氧基)，卤素原子(例如氟原子，氯原子，溴原子和碘原子)和任意取代的烷基(例如C1-3的烷基，如甲基，乙基和丙基)。烷氧基和烷基可任意地在任何可能的位置具有1到2个任意的取代基。取代基的例子包括膦酰基和单或二-C1-3烷氧基磷酰基(例如二甲氧基磷酰基和二乙氧基磷酰基)。作为R1，苯基是做为尤其优选的一个而提到的。在上式(II)和(III)中，R2，R3和R4独立地代表氢或低基烷基。“低级烷基”的例子包括，如前所述由R表示的“低级烷基”，C1-6的直链或支链烷基，优选C1-4的直链或支链烷基，如甲基和乙基，尤其优选甲基。作为R2，更优选氢。当R2是氢时，R3或R4优选氢。尤其更优选所有的R2，R3和R4是氢。在上述的式(II)和(III)中，R5代表氢，羟基，低级烷基或低级烷氧基。作为“低级烷基”，如上述的由R表示的“低级烷基”的情况一样，是指C1-6的直链或支链烷基，优选C1-4直链或支链烷基如甲基和乙基，尤其优选甲基。作为“低级烷氧基”，是指C1-3的烷氧基，如甲氧基，乙氧基和丙氧基，尤其优选甲氧基。更优选的R5的例子包括氢和羟基。作为光学活性的胺，是指光学活性的苯基氨基烷醇。光学活性的苯基氨基烷醇的实际例子包括由上述式(II)所表示的化合物(在下文中称作化合物(II))或其盐的光学活性体。作为化合物(II)的盐，是指和无机碱的盐，和有机碱的盐，和无机酸的盐，和有机酸的盐以及和碱性或酸性的氨基酸的盐。优选的和无机碱的盐的例子包括碱金属盐，如钠盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；以及铝盐，铵盐或诸如此类。优选的和有机碱的盐的例子包括那些和，例如三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己基胺N，N′-二苄基乙二胺的盐。优选的和无机酸的盐的例子包括那些和，例如氢氯酸，氢溴酸，硝酸，硫酸和磷酸的盐。优选的和有机酸的盐包括那些和，例如甲酸，乙酸，三氟乙酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：前田祥治，池内元树，薮野繁男，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：