生物相容性液体，生物相容性氧载体、及患者身上抽取并贮存之血液，在制造有助于给面临失血的所述患者自体输血使用之药物上的应用，其中所述生物相容性液体，是适宜于静脉输入形式，其量与供患者血红蛋白水平达所需浓度之量相符，所述生物相容性氧载体是适宜于静脉输入形式，其量与供患者组织达所需组织氧合水平之量相符，而其中贮存血是适宜于静脉输入形式，其量与保持氧合作用测定值达所需值或所需值以上之量相符。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术的领域本专利技术涉及有关血液稀释的改进制剂。所述改进制剂包括氧载体(其量以连续监测混合静脉氧分压(PvO2)，或其它组织氧合指标为基础确定)，还包括自身血液，或能保持PvO2，或其它指标达预定水平，或预定水平以上的附加氧载体。本专利技术背景仅就美国而言，每年要收集一千三百万单位以上的血液，并且有1千万单位左右输入4百万个受治者。输注单位的约2/3被用于外科手术中，而其余的主要用于治疗严重贫血或急救。临床研究经验表明、如果血红蛋白浓度不降到10g/dL以下(即从前普遍接受的输血指示指标，参见Zauder，Anesth，Clin，North Amer.8471-80(1990))，则手术后的康复期可以缩短。但部分由于目前对同种异体输血并发的危险性之认识提高，因而该标准正被重新评价(NIH Consensus Conference JAMA 2602700-2703(1988))。这就导致了人们对使用自体输血技术的新兴趣，特别是予捐献，以及紧急正常血量血液稀释(ANH)技术。虽然自体输血(即再输进患者自己的血)在170年前就已开始采用，但直到1970年代早期因为加深对肝炎传播的考虑才广泛采用。而尤其是目前，因为爱滋病的出现对患者和医生的刺激，使自体输血更受青睐。尽管对自体输血的优点加深了认识并被接受，但最近的研究表明自体予捐血仍普遍利用不足(估计全国范围内只占抽血总单位的2-5％)。ANH是一种方法，即手术开始从患者身上抽出几单位血，而同时用晶体样或胶体人造血浆增容剂来代替(Stehling等人，Transfusion31857(1991))。补偿大部分因稀释血降低的氧容量之基本机理是提高心脏血输出量并增加器官血流量，即在低血细胞比容水平下改善血液流动性(就是说粘度较低)，从而达到所需指标(Messmer等人，Eur Surg.Res.18254-263(1986))。Weisskopf，在Transfusion 35(1)37-41(1995)上介绍了有关手术失血前紧急等容血稀释的数学分析法，该方法用于确定同种异体输血可能减少的幅度。Weisskopf得出结论，手术前等容血稀释可以避免同种异体输血，或减少输血量。予捐血一般包括术前6星期之内抽取患者几单位血。为避免严重贫血，对术前几星期的安全予捐血量要加以限制，即限制于ANH期间可能抽除的血量。除了ANH和予捐血外，人们还建议在手术期间，可以用红细胞替代品，或血液替代品来代替同种异体输血(即来自他人的血液)。采用合成氧载体或血液替代品有助于自体血利用的方法公开在US专利5,344,393(Roth等人)中。过去20年来有关血替代品的深入研究已推出了几种候选组合物。这些包括全氟化碳乳液、例如FLUOSOL(GreenCross Corporation，Japan)和OXYGENT(Alliance Pharmaceutical Corp.，San Diego，USA)，以及血红蛋白组合物，例如来自人，动物和重组体源的血红蛋白组合物。传统的想法是，以体积等于用于同样目的的全血之量给予红细胞替代品。早期应用中，此种血替代品以大体积之量在输血时替代血液的方式并不完全令人满意。例如早期研究中，用FLUOSOL作为大体积血替代品，发现随后引起失血，FLUOSOL是“中度贫血不必要，重度贫血无效”。参见Gould等人New Engl.J.Med.3141653(1986)。该研究表明，在带有药物时动脉氧含量的平均增加只有0.7ml/dL。因此得出结论，若使用氟化碳乳液作为血替代品，对严重贫血和失血病人没有明显好处。事实上，虽然美国食品和药物管理局，在1989年批准FLUOSOL用作皮下透光冠状血管造型术(PTCA)中为提高心肌氧氧合作用的输注剂，但早期并未批准其作为大量血替代品的一般应用。使用氟化碳乳液和血红蛋白组合物作为红细胞替代品或血液替代品，补偿手术，疾病或受伤造成的失血时存在的问题，在于这些物质在体内的血循环半衰期相对较短。健康人一般需要约二礼拜制造新的红细胞，和在失血后将其血细胞比容提高到正常水平。与此相对照，在体内氟化碳乳液和血红蛋白替代品在血管内的半衰期一般短于72小时，大部分通常大大短于24小时。因此即使在手术期间和/或手术后施用足够量的红细胞替代品，(例如，为提供足够的氧气输送)，而在身体可以制造新的红细胞加以补充以前很长一段时间，氧的携载能力仍将明显降低。，因而，本专利技术的一个方面是定义一种改进方法，使用红细胞替代品或血液替代品，联合自体血保留策略用于临时短期手术，作为达到减少或消除同种异体输血之手段。治疗冠状动脉内血栓症，例如心肌梗死，通常涉及系统性施用溶血栓剂，例如组织血浆酶原活性剂(tPA)，或链激酶。也使用皮下冠状血管造型术(PTCA)这样的机械介入法。目前的治疗法中，绝无有将血液有意识的加以稀释的先例，因为这将使红细胞浓度变稀，因而减少对心脏的输氧量。但在心肌梗死病例中，许多血细胞元素是有害的。例如众所周知血栓形成过程中必需血小板，若减少血小板，则梗死后血栓形成速度减缓。而且，已知某些白血细胞，如多形核白细胞(中性白细胞)在梗死位被激活，释放包括氧自由基在内的胞毒成分，当成功地开通狭窄动脉时，这些胞毒成分通过称之为“再输注伤害”这一现象而对正常细胞造成损伤。因此，如果在心肌梗死治疗期间或治疗后的特定时间内，将血液稀释，使会造成心肌梗死结果恶化的血小板和中性白细胞减少，那将是非常有益的。然而血液稀释这种技术并未采纳，因为同时还需要保持高水平血红细胞，以输送氧气到心肌。因此，本专利技术也定义一种将红细胞替代品或血液替代品用于与心肌梗死治疗相结合的暂时短期施治中的改进方法，以此作为减小或消除与梗死症伴生的损伤恶果，而同时又作为提高对组织的输氧量之手段。专利技术概述本专利技术提供一种组合物，该组合物用在有助于面临失血的患者利用自体血的方法中，所述方法包括下述步骤抽取并贮存患者一份血液，同时静脉输入足够量生物相容性液体，使患者的血红蛋白水平达到所需浓度；静脉输入生物相容性氧载体，同时周期性地或连续地测定患者组织的氧合作用，然后患者经受再次失血；再对测定的氧合作用数据作出反应，将贮存的血静脉再输入病人体内，维持其氧合作用测定值达所需值或所需值以上。一个实施方案中，生物相容性液体包括血液稀释剂。另一实施方案中血液稀释剂与氧载体分开给药。该方法还包括施用附加的氧载体，以对氧合作用测定值作出反应，在再输入贮存血以前，维持测定的氧合作用值在所需值或所需值以上这一步骤。所述氧载体优选来自人，动物，植物，或重组血红蛋白，或者可以是氟化碳乳液。如果氧载体是氟化碳乳液，则该氧载体施用体积小于生物相容性液体体积的50％有利。氟化碳乳液优选浓度至少40％，50％或60％(w/v)更宜。选自类晶体、胶体、生物相容性氧载体或它们的结合物的生物相容性液体是有益的。该方法还可包括在所述过程中给患者施用呼吸用氧气之步骤。失血通常是外科手术引起的失血，此外是受伤出血。施用氧载体量通常根据患者体重为0.5-10ml/kg左右。所需血红蛋白浓度为8g/dL左右较宜。患者组织氧合作用可通过评估PvO2(例如使用肺动脉导管)来测定。与上面相应的所需PvO2值优选约40mmHg。本专利技术本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：N·S·法福尔，P·E·凯佩尔特，D·J·罗思，R·M·霍金斯，
申请(专利权)人：联合药品公司，
类型：发明
国别省市：
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