T细胞介导的自身免疫病的治疗制造技术

一种治疗Ｔ细胞介导的自身免疫病的方法，包括给被试者施用一种治疗上或预防上有效量的Ｔ细胞表面受体的拮抗剂，所述受体介导接触依赖型辅助细胞效应物功能。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
自身免疫疾病的特点是个体的免疫系统攻击其自身的组织。自身免疫疾病通常是由个体免疫系统对自身抗原的耐受崩溃造成的。在各种自身免疫疾病中为个体免疫系统所识别的特异性抗原可能系统性出现或可能是器官特异性的。例如，全身性红斑狼疮(SLE)的特征是存在对DNA、核糖核蛋白、组蛋白和其他非器官特异性分子的自身抗体。其他自身免疫疾病通常以一个器官的破坏为特征。这种自身免疫疾病包括I型糖尿病，在这种疾病中胰脏Langerhans胰岛的产生胰岛素的β细胞受到破坏。在某些自身免疫疾病中，组织破坏主要是由于产生高水平的自身抗体的结果。这类疾病包括类风湿性关节炎，特征是关节软骨的破坏和滑膜炎症。患类风湿性关节炎的病人的关节中有免疫复合物累积，该复合物由抗IgG的Fc段和抗IgG分子的自身抗体结合造成。这种免疫复合物激活补体级联反应从而导致组织损害。重症肌无力是一种进行性肌无力病，它是由于产生对神经肌肉接点运动终板的乙酰胆碱受体有活性的自身抗体而引起的。在其他自身免疫疾病中，组织破坏似乎并非主要由自身抗体所介导，而是由自身反应性T淋巴细胞所介导。例如，实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE)是一种多发性硬化动物模型，其特征是在脑髓和脊髓发生脱髓鞘。这种疾病可通过将来自患病动物的CD4+T细胞转移给首次受试动物而诱导产生。因此，一般认为EAE表现为T细胞介导的自身免疫疾病，而非B细胞介导的自身免疫疾病(Ben-Nun，A.et al.(1981)Eur.J.Immunol.11，195)。多发性硬化(MS)是脑髓和脊髓的一种脱髓鞘病。它是一种进行性疾病，其特征表现为影响中枢神经系统不同区域的神经机能障碍的缓解和加重。这种疾病的症状产生于炎性脱髓鞘的病灶，然后形成斑痕，在大脑白质、脑干或脊髓中出现“斑”。目前，对MS没有一定的诊断测试法，而以诸如神经机能障碍开始加重时的病人的症状的程度和/或病人的年龄一类的因素为基础的诊断和治疗体制正处于制定之中。对患有MS的病人一般用类固醇治疗，目的是使病人的病情缓解或减慢患者的疾病进程。其他药物，例如肌肉松弛药用于治疗这种疾病的特殊症状。可用于MS治疗的新进展包括施用β干扰素，看来β干扰素有望减缓疾病进行，然而，仍然需要有效的MS治疗方法。专利技术概述本专利技术是关于治疗T细胞介导的自身免疫病，如多发性硬化的方法。该方法包括给接受治疗者施用有效治疗或预防剂量的T细胞表面受体拮抗剂，所述T细胞介导接触依赖型辅助细胞效应物功能(helper effectorfunction)。在优选实施方案中，施用的拮抗剂是一种抗体或其片段，该抗体或其片段与此种T细胞受体gp39特异性结合。附图简述附图说明图1是受注射小鼠的每日测量的DAS单位图解，在第0日注射75微克PLP-肽(A部)或300微克PLP-肽(B部)并伴随注射抗pg39抗体(黑色柱)或PBS(灰色柱)，该图解说明施用抗pg39能防止实验性变态反应性脑脊髓炎EAE的发生。图2是受注射小鼠中诱导的抑制EAE百分比图解，在第0日注射PLP肽并在第0日、2日、和6日或在第4日、6日和8日或第7日、9日和11日进一步注射抗pg39抗体(黑色柱)或PBS(灰色柱)，该图解说明在诱导所述疾病后施用抗pg39能有效防止EAE。图3是移植了接受PLP肽和抗pg39抗体(黑色柱)注射的小鼠供体脾细胞或仅接受PLP肽注射(灰色柱)以及接受PLP肽注射的小鼠供体脾细胞之小鼠中每日测量的DAS单位图解。专利技术详述本专利技术是关于T细胞介导的自身免疫病如多发性硬化症的治疗。这种疾病通过施用T细胞表面受体拮抗剂来治疗，所述T细胞介导接触依赖型T细胞辅助细胞效应物功能。如此处所定义的，“介导接触依赖型辅助细胞效应物功能的分子或受体”是在Th细胞上表达并与效应细胞(例如B细胞)上的配体相互作用的分子或受体，其中受体与配体的相互作用对效应细胞反应的发生是必要的(例如B细胞活化)。除了涉及到效应细胞的反应，已发现这种分子还涉及T细胞对抗原的反应。在优选实施方案中，介导接触依赖型辅助细胞效应物功能的T细胞表面上的受体是gp39。在此实施方案中，拮抗剂是一种分子，它抑制gp39与位于向T细胞递呈抗原的细胞上的gp39配体的相互作用。一种特别优选的gp39拮抗剂是抗gp39抗体。另外，该gp39拮抗剂是gp39配体(例如可溶性CD40)的一种可溶形式。本专利技术的方法至少部分基于将抗gp39抗体施用于小鼠从而防止EAE的诱发并使患EAE动物的疾病发生逆转的观察。因此，已经发现在治疗典型的T细胞介导的自身免疫疾病时，抑制T细胞上的gp39与其他细胞上的gp39配体相互作用的药剂在预防和治疗上都是有效的。这个结果对先前的研究来说是出人意料的，那些研究已将gp39归于在介导B细胞反应中起主要作用。抗gp39抗体在治疗T细胞介导的自身免疫病中是有效的这个发现构成本专利技术的基础。按照本专利技术，患有T细胞介导的自身免疫病如多发性硬化症的被试者通过施用模拟抗gp39抗体的作用的试剂得到治疗。T细胞介导的自身免疫病用语“自身免疫病”意指包括一个被试者的免疫系统与自身抗原起作用以至使该被试者中发生显著的组织或细胞破坏的疾病。术语“自身抗原”意指包括一个被试者的任何被该被试者的免疫系统识别的抗原。术语“自身抗原”(autoantigen)和自身抗原(Self-antigen)在此可互用，此处所用的术语“自身”意指一个被试者的任何成分并包括分子、细胞和器官。自身抗原可以是肽、核酸或其他生物物质。用语“T细胞介导的自身免疫病”意指包括那些自身免疫病，在该类疾病中对自身的反应主要涉及与体液免疫机制相对的细胞介导的免疫机制。因此，本专利技术的方法适合于治疗组织破坏主要是由活化B细胞和由不是B淋巴细胞的免疫细胞介导的那类自身免疫病。然而，即使本专利技术的方法是要治疗对自身反应主要通过活化B细胞和非B淋巴细胞的免疫细胞介导的自身免疫病，该类自身免疫病可以是以自身抗体的存在为特征的。例如，一种T细胞介导的自身免疫病EAE可通过本专利技术的方法治疗，该病常常伴随抗中枢神经系统的成分如卵磷脂类蛋白质的自身抗体的存在。可由本专利技术的方法治疗的T细胞介导的自身免疫病的非限定性实施例包括多发性硬化症、EAE、I型糖尿病、卵巢炎和甲状腺炎。gp39拮抗剂按照本专利技术的方法，给被试者施用gp39拮抗剂以阻碍T细胞上的gp39与抗原递呈细胞如B细胞上的gp39配体相互作用从而防止，减轻或改善病情。gp39拮抗剂被定义为一种阻碍这类相互作用的分子。如下面更详细的介绍，gp39拮抗剂可以是抗gp39的抗体(例如，抗gp39单克隆抗体)、抗gp39抗体的一个片段或衍生物(例如，Fab或F(ab)′2段，嵌合抗体或人源化抗体)、一种gp39配体的可溶形式(例如，可溶性CD40)、一种gp39配体的融合蛋白的可溶形式(例如，可溶性CD40Ig)、或破坏或阻碍所述gp39-CD40相互反应的药剂。A.抗体为制备抗-gp39抗体，可用引起哺乳动物抗体反应之免疫原性形式的gp39蛋白或蛋白质片段(例如，肽片段)免疫哺乳动物(例如，小鼠、仓鼠、或兔)。在细胞表面上表达gp39的细胞也可用做免疫原。选择的免疫原包括纯化的gp39蛋白质或蛋白质片段。gp39可通过标准纯化技术从表本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：R·J·诺勒，E·克拉森，
申请(专利权)人：达特茅斯学院理事，荷兰应用自然科学研究组织，
类型：发明
国别省市：