一种苏氨酸苄酯草酸盐的生产方法技术

本发明专利技术涉及一种苏氨酸苄酯草酸盐的生产方法，属医药化工技术领域。将不同构型的苏氨酸（Ｌ－，ＤＬ－，Ｄ－Ｔｈｒ）在对甲苯磺酸催化下，与苯甲醇反应，通过共沸除水的方式一步直接合成苏氨酸苄酯对甲苯磺酸盐（Ｔｈｒ．ＯＢｚｌ．ＴｏｓＯＨ）。再将该苏氨酸苄酯对甲苯磺酸盐悬在有机溶剂中以无机碱直接中和对甲苯磺酸后，水洗有机相，在有机溶剂中直接加入草酸得到对应构型的苏氨酸苄酯草酸盐粗品，粗品经过醇纯化处理得到苏氨酸苄酯草酸盐［Ｌ－，ＤＬ－，Ｄ－Ｔｈｒ．ＯＢｚｌ．ｎ（ＣＯＯＨ）↓［２］，ｎ＝１／２～１］成品。生产技术和工艺操作简便，成本低，产品质量高，并可实现稳定的规模生产。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及。属医药化工

技术介绍
苏氨酸苄酯草酸盐可以作为合成苏氨酸衍生物的中间体或作为手性源用于大量有机化合物或药物的合成。因苏氨酸有羧基和羟基官能团，在合成酯特别是苄酯的过程中既要提高酯化率又要避免因羟基引起的副反应包括醚化、脱水，同时从生产角度考虑必须减少后处理过程或避免后处理过程中的分解。直接用草酸作为催化剂进行苏氨酸和苄醇的酯化，反应速度太低。如果利用其它酸来催化该反应涉及阴离子的转换，转换效率、避免分解(主要是水解)和可操作性是主要问题。到目前为止，国内外仅有从苏氨酸(Thr)合成苏氨酸苄酯对甲苯磺酸盐(Thr.OBzl.TosOH)的报道，(见H.R.Gutlmann ct al.J.Org.Chem.1962.27.2248.)。未见文献报道苏氨酸苄酯草酸盐的合成技术和工艺。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供。本专利技术的苏氨酸苄酯草酸盐的生产方法包括以下步骤1).将四氯化碳(CCl4)和对甲苯磺酸一水合物(TosOH.H2O)置于反应釜中，在搅拌状态下加入苏氨酸(Thr)与苯甲醇(BzlOH)进行回流反应，共沸除水，至水分完；2).将上步骤所得反应液真空加热浓缩处理去除四氯化碳(CCl4)得其主要成份为苏氨酸苄酯对甲苯磺酸盐(Thr.OBzl.TosOH)的粘稠溶液；3).在上步骤所得的粘稠液中加入乙醇(EtOH)和乙酸乙酯(AcOEt)，搅拌溶解后缓慢加入无机碱中和除去组份中的对甲苯磺酸(TosOH)，得苏氨酸苄酯(Thr.OBzl)的有机溶液和对甲苯磺酸盐之混合物；4).甩滤除去不溶于有机溶剂的对甲苯磺酸盐，得苏氨酸苄酯(Thr.OBzl)滤液；5).用饱和食盐水洗涤上步骤所得的苏氨酸苄酯(Thr.OBzl)滤液后加入干燥剂处理，过滤得待成盐液；6).在上述待成盐液中加入草酸，析出固体后甩滤收得的固体即为苏氨酸苄酯草酯盐粗品；7).用无水乙醇对所得的苏氨酸苄酯草酯盐粗品进行纯化处理即得产品苏氨酸苄酯草酸盐。在本专利技术方法中，将不同构型的苏氨酸(L-，DL-，D-Thr)在对甲苯磺酸催化下，与苯甲醇(也称为“苄醇”)反应，通过共沸除水的方式一步直接合成苏氨酸苄酯对甲苯磺酸盐(Thr.OBzl.TosOH)。再将该苏氨酸苄酯对甲苯磺酸盐(Thr.OBzl.TosOH)悬在有机溶剂中以无机碱直接中和对甲苯磺酸后，水洗有机相，在有机溶剂中直接加入草酸得到对应构型的苏氨酸苄酯草酸盐粗品，粗品经过醇纯化处理可得到纯度大于98％的苏氨酸苄酯草酸盐，成品收率可达40.0～45.0％。草酸的结合摩尔比即n与向待成盐液中加入的草酸的物质的量相关。且生产技术和工艺操作简便，成本低，产品质量高，并可实现稳定的规模生产。本专利技术的内容结合以下实施例作更进一步的说明，但本专利技术的内容不仅限于实施例中所涉及的内容。具体实施例方式①.向1000L搪玻璃釜内抽入380kg四氯化碳(CCl4)，120kg苯甲醇(BzlOH)，搅拌下投入36kg L-苏氨酸(L-Thr)，68kg对甲苯磺酸.水合物(TosOH.H2O)，回流分水，10h分完(从回流开始计时)，分得水11kg，停止加热；②.将“①”中反应液在真空度0.02MPa-0.06MPa，温度80-85℃条件下浓缩四氯化碳(CCl4)，得以苏氨酸苄酯对甲苯磺酸盐(L-Thr.OBzl.TosOH)为主要成份的粘稠液；③.在上步骤所得的粘稠液中加入15kg乙醇(EtOH)和75kg乙酸乙酯(AcOEt)，搅拌溶解后缓慢加入55kg碳酸钠(Na2CO3)粉末，中和除去L-苏氨酸苄酯对甲苯磺酸盐(L-Thr.OBzl.TosOH)中的对甲苯磺酸(TosOH)，得L-苏氨酸苄酯(Thr.OBzl)的有机溶液和对甲苯磺酸钠(TosONa)之混合物；④.甩滤除去不溶于有机溶剂的对甲苯磺酸钠(TosONa)，得苏氨酸苄酯(Thr.OBzl)滤液；⑤.加入40kg饱和食盐水洗涤上步骤所得的苏氨酸苄酯(Thr.OBzl)滤液，分去水层后加入1kg Na2SO4干燥处理，过滤得待成盐液；⑥.在上述待成盐液中加入草酸13.6kg，(n＝1)，析出固体后甩滤收得的固体即为L-苏氨酸苄酯草酸盐粗品；⑦用150kg无水乙醇加入到所得的L-苏氨酸苄酯草酸盐粗品中，搅拌3小时后甩滤，收集固体用25～35℃热风干燥8～12h即得L-苏氨酸苄酯草酸盐产品38.7kg，收率43.0％。产品纯度98.5％(HPLC面积归一法)；mp145.7-146.2℃。无机碱除可用本实施例中所用的碳酸钠(Na2CO3)粉末外，还可以选用碳酸钾(K2CO3)、氢氧化钠(NaOH)等无机碱。在步骤中⑥中将草酸的加入量减少一半，即加入草酸6.8kg，则得到n-0.5的L-苏氨酸苄酯草酸盐。将步骤①中的L-苏氨酸(L-Thr)换为D-苏氨酸(D-Thr)或DL-苏氨酸(DL-Thr)，即可制得对应的产品D-，DL-苏氨酸苄酯草酸盐。其配料比和生产条件及所得产品收率和纯度上与L-苏氨酸苄酯草酸盐相近。权利要求1.，其特征是所述的生产方法包括以下步骤1).将四氯化碳(CCl4)和对甲苯磺酸一水合物(TosOH.H2O)置于反应釜中，在搅拌状态下加入苏氨酸(Thr)与苯甲醇(BzlOH)进行回流反应，共沸除水，至水分完；2).将上步骤所得反应液真空加热浓缩处理去除四氯化碳(CCl4)得其主要成份为苏氨酸苄酯对甲苯磺酸盐(Thr.OBzl.TosOH)的粘稠溶液；3).在上步骤所得的粘稠液中加入乙醇(EtOH)和乙酸乙酯(AcOEt)，搅拌溶解后缓慢加入无机碱中和除去组份中的对甲苯磺酸(TosOH)，得苏氨酸苄酯(Thr.OBzl)的有机溶液和对甲苯磺酸钠(TosONa)之混合物；4).甩滤除去不溶于有机溶剂的对甲苯磺酸钠(TosONa)，得苏氨酸苄酯(Thr.OBzl)滤液；5).用饱和食盐水洗涤上步骤所得的苏氨酸苄酯(Thr.OBzl)滤液后加入干燥剂处理，过滤得待成盐液；6).在上述待成盐液中加入草酸，析出固体后甩滤收得的固体即为苏氨酸苄酯草酯盐粗品；7).用无水乙醇对所得的苏氨酸苄酯草酯盐粗品进行纯化处理即得产品苏氨酸苄酯草酸盐。全文摘要本专利技术涉及，属医药化工
将不同构型的苏氨酸(L－，DL－，D－Thr)在对甲苯磺酸催化下，与苯甲醇反应，通过共沸除水的方式一步直接合成苏氨酸苄酯对甲苯磺酸盐(Thr.OBzl.TosOH)。再将该苏氨酸苄酯对甲苯磺酸盐悬在有机溶剂中以无机碱直接中和对甲苯磺酸后，水洗有机相，在有机溶剂中直接加入草酸得到对应构型的苏氨酸苄酯草酸盐粗品，粗品经过醇纯化处理得到苏氨酸苄酯草酸盐[L－，DL－，D－Thr.OBzl.n(COOH)文档编号C07C227/00GK1524846SQ0311736公开日2004年9月1日 申请日期2003年2月28日 优先权日2003年2月28日专利技术者张国林, 刘林, 叶丁, 袁汉, 张仁友, 杨朝雪, 王佰国, 钟永东, 张晓斌, 林鸿, 赵平, 张伦 申请人:四川三高生化股份有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种苏氨酸苄酯草酸盐的生产方法，其特征是所述的生产方法包括以下步骤：１）．将四氯化碳（ＣＣｌ↓［４］）和对甲苯磺酸一水合物（ＴｏｓＯＨ．Ｈ↓［２］Ｏ）置于反应釜中，在搅拌状态下加入苏氨酸（Ｔｈｒ）与苯甲醇（ＢｚｌＯＨ）进行回流反应， 共沸除水，至水分完；２）．将上步骤所得反应液真空加热浓缩处理去除四氯化碳（ＣＣｌ↓［４］）得其主要成份为苏氨酸苄酯对甲苯磺酸盐（Ｔｈｒ．ＯＢｚｌ．ＴｏｓＯＨ）的粘稠溶液；３）．在上步骤所得的粘稠液中加入乙醇（ＥｔＯＨ）和乙酸 乙酯（ＡｃＯＥｔ），搅拌溶解后缓慢加入无机碱中和除去组份中的对甲苯磺酸（ＴｏｓＯＨ），得苏氨酸苄酯（Ｔｈｒ．ＯＢｚｌ）的有机溶液和对甲苯磺酸钠（ＴｏｓＯＮａ）之混合物；４）．甩滤除去不溶于有机溶剂的对甲苯磺酸钠（ＴｏｓＯＮａ），得苏 氨酸苄酯（Ｔｈｒ．ＯＢｚｌ）滤液；５）．用饱和食盐水洗涤上步骤所得的苏氨酸苄酯（Ｔｈｒ．ＯＢｚｌ）滤液后加入干燥剂处理，过滤得待成盐液；６）．在上述待成盐液中加入草酸，析出固体后甩滤收得的固体即为苏氨酸苄酯草酯盐［Ｔｈｒ．Ｏ Ｂｚｌ．ｎ（ＣＯＯＨ）↓［２］］粗品；７）．用无水乙醇对所得的苏氨酸苄酯草酯盐［Ｔｈｒ．ＯＢｚｌ．ｎ（ＣＯＯＨ）↓［２］］粗品进行纯化处理即得产品苏氨酸苄酯草酸盐［Ｔｈｒ．ＯＢｚｌ．ｎ（ＣＯＯＨ）↓［２］］。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张国林，刘林，叶丁，袁汉，张仁友，杨朝雪，王佰国，钟永东，张晓斌，林鸿，赵平，张伦，
申请(专利权)人：四川三高生化股份有限公司，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]