喜树碱的类似物，其特征在于该喜树碱的羟基内酯是β－羟基内酯或由该内酯开环产生的相应的β－羟基酸；或该β－羟基酸的衍生物；或者后者的可药用盐。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
喜树碱是一种首次从中国植物喜树(canptotheca acuminata)的叶和树皮中分离出来的天然化合物(参见Wall等，美国化学会志883888(1966))。喜树碱是由中氮茚并喹啉碎片与六元α-羟基内酯稠合组成的五环化合物。带有α-羟基的20位碳是非对称的，它赋予分子旋光特性。天然喜树碱的20位碳具有绝对“S”构型，可用下式表示 喜树碱对包括人结肠、肺部和乳腺肿瘤细胞在内的数种癌细胞系表现出抗增殖活性系(Suffness，M等生物碱化学和药理学，Bross，A.，ed.，Vol.25，p.73(Academic Press，1985))。据认为喜树碱的抗增殖活性与其抑制DNA的拓扑异构酶I的活性有关。人们认为α-羟基内酯结构为喜树碱同时具备体内外活性的必要条件(喜树碱新的抗癌药物，Putmesil，M.等ed.，p.27(CRC Press.1995)Wall，M.等，癌症研究55753(1995)；Hertzberg等，药物化学杂志32715(1982)和Crow等，药物化学杂志354160(1992))。本专利技术涉及一类新的喜树碱化合物，其中β-羟基内酯代替了天然喜树碱的α-羟基内酯。本专利技术化合物表现出现有技术中不曾预料到的强生物活性。因此，本专利技术的目的是不同于所有已知喜树碱化合物的新喜树碱化合物，在一定意义上说它们包含代替α-羟基内酯(或其开环羟基羧酸形式)的β-羟基内酯(或其开环羟基羧酸形式)；或后者的可药用盐。应该清楚本专利技术的喜树碱化合物与在骨架结构上带有或不带有(例如嘉树碱化合物的)其它化学取代基的喜树碱(即与六元α-羟基内酯稠合的中氮茚并喹啉碎片)具有相同的结构骨架。如下所述，各种喜树碱化合物是专业人员所熟知的。β-羟基内酯是指在α-羟基内酯的羧基碳原子和带有羟基的α-碳原子之间还含有一个碳原子的内酯。可以是七元“闭合”或“开环”的β-羟基内酯(其中羰基与相邻氧原子间的酯键被水解)通过羧基和羟基形成，这些基团可以是取代的或未取代的。本专利技术的喜树碱化合物可在中氮茚并喹啉碎片上(例如为改善该化合物的溶解性)或在开环或闭合β-羟基内酯(例如为改善该化合物的稳定性)上带有取代基。闭合β-羟基内酯环上取代作用的实例包括在β-碳上的烷基取代(如乙基)。开环β-羟基内酯上取代作用的实例包括在β-碳上的烷基取代，羧酸上的取代(例如酰胺化作用)和对所形成的羟基的取代(例如和酯化)或抑制作用。更具体地说，本专利技术的主题是外消旋形式、对映体形式或其组合形式的式(I)和式(II)化合物或后者的药用盐， 其中R1表示低级烷基，低级链烯基，低级炔基，低级卤代烷基和低级烷氧基低级烷基或低级烷硫基低级烷基；R2，R3，R4独立地表示H，卤素，低级卤代烷基，低级烷基，低级链烯基，氰基，低级氰基烷基，硝基，低级硝基烷基，酰氨基，低级酰氨基烷基，肼基，低级肼基烷基，叠氮基，低级叠氮基烷基，(CH2)mNR6R7，(CH2)mOR6，(CH2)mSR6，(CH2)mCO2R6，(CH2)mNR6C(O)R8，(CH2)mC(O)R8，(CH2)mOC(O)R8，O(CH2)mNR6R7，OC(O)NR6R7，OC(O)(CH2)mCO2R6或(CH2)n，OC(O)，(CH2)mOC(O)(其中，在本专利技术中表示含有氮原子N的4-7元杂环基，它表示杂环的元数，并且X表示完全构成杂环基所需的其余单元，选自O、S、CH2、CH、N、NR9和COR10)，芳基或者取代(即，在杂环或芳基上取代一至四次)或未取代的低级芳烷基，其中取代基是低级烷基、卤素、硝基、氨基、低级烷氨基、低级卤代烷基、低级羟烷基、低级烷氧基或低级烷氧基低级烷基)或者R2和R3一起形成3或4链节的链，其中链的元素选自CH、CH2、O、S、N或NR9；R5表示H，卤素，低级卤代烷基，低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基低级烷基，低级烷硫基低级烷基，环烷基，环烷基低级烷基，氰基，氰基烷基，低级烷基低级磺酰烷基，低级羟烷基，硝基，(CH2)mC(O)R8，(CH2)mNR6C(O)R8，(CH2)mNR6R7，(CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7，(CH2)mOC(O)R8，(CH2)mOC(O)NR6R7，(CH2)mS(O)qR11，(CH2)mP(O)R12R13，(CH2)2P(S)R12R13，(CH2)n，OC(O)，(CH2)mOC(O)，芳基或者取代(即，在芳基或杂芳基上取代一至四次)或未取代的芳基低级烷基，其中取代基是低级烷基、卤素、硝基、氨基、低级烷氨基、低级卤代烷基、低级羟烷基、低级烷氧基或低级烷氧基低级烷基；R6和R7独立地表示H，和低级烷基，低级羟烷基，低级烷基低级氨基烷基，低级氨基烷基，环烷基，环烷基低级烷基，低级链烯基，低级烷氧基低级烷基，低级卤代烷基，或者芳基或取代(即，在芳基上取代一至四次)或未取代的芳基低级烷基，其中的取代基是低级烷基、卤素、硝基、氨基、低级烷氨基、低级卤代烷基、低级羟烷基、低级烷氧基或低级烷氧基低级烷基；R8表示H，和低级烷基，低级羟烷基，氨基，低级烷氨基，低级烷基低级氨基烷基，低级氨基烷基，环烷基，环烷基低级烷基，低级链烯基，低级烷氧基，低级烷氧基低级烷基，低级卤代烷基或者芳基或取代(即，在芳基上取代一至四次)或未取代的芳基低级烷基，其中取代基是低级烷基、卤素、硝基、氨基、低级烷氨基、低级卤代烷基、低级羟烷基、低级烷氧基或低级烷氧基低级烷基；R9表示H，低级烷基，低级卤代烷基，芳基或者被一个或多个基团取代的芳基，所述基团选自低级烷基、卤素、硝基、氨基、低级烷氨基、低级卤代烷基、低级羟烷基、低级烷氧基或低级烷氧基低级烷基；R10表示H，低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基，芳基或被一个或多个取代基取代的芳基(即，在芳基上存在一至四个取代基)，所述取代基选自低级烷基、低级卤代烷基、低级羟烷基或低级烷氧基低级烷基；R11表示低级烷基，芳基，(CH2)mOR14，(CH2)mSR14，(CH2)2NR14R15或(CH2)m；R12和R13独立地表示低级烷基，芳基，低级烷氧基，芳氧基或氨基；R14和R15独立地表示H和低级烷基或芳基；R16表示H或OR21；R17表示OR6或NR6R7；R18和R19独立地表示H，卤素，低级烷基，低级烷氧基或羟基；R20表示H或卤素；R21表示H，低级烷基，CHO或C(O)(CH2)mCH3；m是包含0-6的整数；n是1或2；和q表示0-2的整数；并且表示4-7元杂环基，X表示补全所述杂环基所需的单元，选自O、S、CH2、CH、N、NR9和COR10。具体地说，本专利技术的主题是例如上面定义的式I和式II化合物，其中R1表示低级烷基，低级链烯基，低级卤代烷基，低级烷氧基低级烷基或低级烷硫基低级烷基；R5表示H，卤素，低级卤代烷基，低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基低级烷基，低级烷硫基低级烷基，环烷基，环烷基低级烷基，氰基，氰基烷基，低级羟烷基，硝基，(CH2)mC(O)R8，(CH2)mNR6C(O)R8，(CH2)mNR6R7，(CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7，(CH2)mOC(O)R8，(CH2)mOC(O)NR6R7或(CH2)n，OC(O)，(CH2)m本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：D·比格，O·拉弗吉尼，F·普拉罗达斯，J·波迈尔，G·尤里巴里，
申请(专利权)人：科学研究与运用咨询公司，
类型：发明
国别省市：
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