异噻唑衍生物的制造方法技术

１，２－苯并异噻唑类的制造方法，其特征在于使卤化合物与２－（烷硫基）苯甲醛肟类作用，用３－卤代－１，２－苯并异噻唑类的制造方法，其特征在于使１，２－苯并异噻唑类与卤代剂进行反应，以及１－（１，２－苯并异噻唑－３－基）哌嗪类的制造方法，其特征在于使哌嗪类与这样得到的３－卤代－１，２－苯并异噻唑类反应。采用本发明专利技术的制造方法，可用比以往方法少的工序，而且不使用高价的原料，用简单的工艺就可以高收率地制造出作为精神病药等医药中间体的有用的１，２－苯并异噻唑类及３－卤代－１，２－苯并异噻唑类，以及由它们得到的１－（１，２－苯并异噻唑－３－基）哌嗪类。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及以2-(烷硫基)苯甲醛肟类作为原料的1，2-苯并异噻唑类及3-卤代-1，2-苯并异噻唑类的新的制造方法。进而，涉及以由本专利技术得到的3-卤代-1，2-苯并异噻唑类作为原料的1-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪类的制造方法。1-(1，2-苯并异噻唑3-基)哌嗪类是作为中枢神经疾病治疗剂(抗精神病药)和作为神经缓解剂或制造它所必需的中间原料的有用化合物。
技术介绍
以往，作为1，2-苯并异噻唑类及3-卤代-1，2-苯并异噻唑类的制造方法，已知可举出如下方法(A)Ann.Chim.(Rome)53(5)，577-87(1963) (无收率记载)(B)Synthesis(1)，58-60(1978) (收率Y＝71％)(C)德国专利公开3530089(1986) (收率Y＝77％)(D)日特开昭63-83085号公报 (收率Y＝53％)可是，这些制造方法，有如下缺点。(A)及(B)的方法，是1，2-苯并异噻唑的制造方法的例子，但关于作为原料使用的2-取代苯甲醛肟，在工业上有利的制造方法并没有记载，详细情况不明。另外，收率也不高。(C)及(D)的方法，是3-氯-1，2-苯并异噻唑的制造方法的例子。(C)的方法，作为原料使用的1，2-苯并异噻唑-3-酮价钱高，而收率不高。(D)的方法，由于以价高的邻巯基苯甲酸作为初始原料，收率也低，所以难说是工业上有利的方法。这样，通过公知的任何方法，在工业上有利地制造1，2-苯并异噻唑类及3-卤代-1，2-苯并异噻唑类，都是困难的。专利技术的公开本专利技术者们，鉴于上述状况，进行了锐意研究，提供了在工业上有利而且不使用价高的原料，简易、经济有利地制造1，2-苯并异噻唑类及3-卤代-1，2-苯并异噻唑类的方法。其结果发现，通过使卤化合物与用通式(I)表示的2-(烷硫基)苯甲醛肟类作用，可得到用通式(II)表示的1，2-苯并异噻唑类。 (式中，R1表示碳数1～4的烷基、R2表示氢原子、碳数1～4的烷基、碳数1～4的烷氧基、硝基、羧基或其酯、或者卤原子)。进而，本专利技术者们发现，通过用通式(II)表示的1，2-苯并异噻唑类和卤化剂反应，可得到用通式(III)表示的3-卤代-1，2-苯并异噻唑类。 (式中，X表示氯原子或溴原子、R2表示氢原子、碳数1～4的烷基、碳数1～4的烷氧基、硝基、羧基或其酯、或者卤原子)。而且，发现连续进行上述的2个反应，用于2-(烷硫基)苯甲醛肟类的环化反应的卤化合物即使残留在系统内，对于以下的卤化工序也没有特别的影响，所以可在同一反应器中进行上述2个反应，即在一个反应器中，可从用通式(I)表示的2-(烷硫基)苯甲醛肟类，得到用通式(III)表示的3-卤代-1，2-苯并异噻唑类。进而，通过用本专利技术制造方法得到的用通式(III)表示的3-卤代-1，2-苯并异噻唑类和用通式(IV)表示的哌嗪类反应，可得到用通式(V)表示的1-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪类，而完成本专利技术。 (式中，X表示氯原子或溴原子、R2表示氢原子、碳数1～4的烷基、碳数1～4的烷氧基、硝基、羧基或其酯、或者卤原子，R3表示氢原子、碳数1～6的烷基、碳数1～6的取代亚烷基)。即，本专利技术的要点是涉及(1)用通式(II)表示的1，2-苯并异噻唑类的制造方法，其特征在于使卤化合物与用通式(I)表示的2-(烷硫基)苯甲醛肟类作用。(2)上述(1)所述的制造方法，其中，卤化合物是亚硫酰氯。(3)上述(1)所述的制造方法，其中，卤化合物是氯氧化磷。(4)上述(1)～(3)中任何一项所述的制造方法，其中，用通式(I)表示的化合物是2-(甲硫基)苯甲醛肟。(5)用通式(III)表示的3-卤代-1，2-苯并异噻唑类的制造方法，其特征在于用通式(II)表示的1，2-苯并异噻唑类和卤化剂进行反应。(6)上述(5)所述的制造方法，其中，卤化剂是氯或溴。(7)上述(5)所述的制造方法，其中，卤化剂是磺酰氯。(8)上述(5)～(7)中任何一项所述的制造方法，其中，用通式(II)表示的化合物是1，2-苯并异噻唑。(9)用通式(III)表示的3-卤代-1，2-苯并异噻唑类的制造方法，其特征在于卤化合物与用通式(I)表示的2-(烷硫基)苯甲醛肟类作用，得到用通式(II)表示的1，2-苯并异噻唑类，得到的该1，2-苯并异噻唑类与卤化剂反应。(10)上述(9)所述的制造方法，其中，卤化合物是亚硫酰氯。(11)上述(9)所述的制造方法，其中，卤化合物是氯氧化磷。(12)上述(9)所述的制造方法，其中，卤化剂是氯或溴。(13)上述(9)所述的制造方法，其中，卤化剂是磺酰氯。(14)上述(9)～(13)中任何一项所述的制造方法，其中，用通式(I)表示的化合物是2-(甲硫基)苯甲醛肟类，以及(15)用通式(V)表示的1-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪类的制造方法，其特征在于卤化合物与用通式(I)表示的2-(烷硫基)苯甲醛肟类作用，得到用通式(II)表示的1，2-苯并并噻唑类，接着，使卤化剂与得到的该1，2-苯并异噻唑类反应，得到用通式(III)表示的3-卤代-1，2-苯并异噻唑类，进而，使该3-卤代-1，2-苯并异噻唑类与用通式(IV)表示的哌嗪类反应。实施本专利技术的最佳方案以下，对于本专利技术，加以详细地说明。本专利技术的3-卤代-1，2-苯并异噻唑类的制造方法中，作为原料使用的2-(烷硫基)苯甲醛肟类可通过对应的2-(烷硫基)苯并异噻唑和羟胺反应而容易得到的。因此，本专利技术的特征在于可通过将卤化合物作为环化剂与工业上可容易得到的2-(烷硫基)苯甲醛肟类作用，选择性优良地进行环化反应，制成1，2-苯并异噻唑、另外，可通过1，2-苯并异噻唑类与卤化剂反应，不使用高价原料，可高收率地得到3-卤代-1，2-苯并异噻唑类、而且在一个反应器内连续进行这2个反应，可从2-(烷硫基)苯甲醛肟类，收率极高，且容易地得到3-卤代-1，2-苯并异噻唑类。进而，通过由本专利技术得到的3-卤代-1，2-苯并异噻唑类与哌嗪类反应，可制造1-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪类。上述通式(I)中的R1表示碳数1～4的烷基。作为用R1表示的烷基，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。这些之中，作为R1的优选例子，可举出甲基、乙基、正丙基、叔丁基。另外，通式(I)、(II)、(III)及(V)中的R2，具体地，表示氢原子、碳数1～4的烷基、碳数1～4的烷氧基、硝基、羧基或其酯，或者卤原子。用R2表示的烷基的例子，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。作为用R2表示的烷氧基的例子，可举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。用R2表示的羧基的酯的例子，可举出甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等。作为用R2表示的卤原子，可举出氯原子、溴原子等。这些之中，作为R2的优选例子，可举出氢原子、氯原子、硝基。作为本专利技术所用的，用通式(I)表示的2-(烷硫基)苯甲醛肟类的具体例子，例如，可举出如下例子。2-(甲硫基)苯甲醛肟、2-(乙硫基)苯甲醛肟、2-(正丙硫基)苯甲醛肟、2-(叔丁硫基)苯甲醛肟、5-甲基-2-(甲硫基)苯甲醛肟、5-本文档来自技高网...

【技术保护点】
用通式（Ⅱ）表示的１，２－苯并异噻唑类的制造方法，其特征在于使卤化合物与用通式（Ⅰ）表示的２－（烷硫基）苯甲醛肟类作用，＊＊＊ （Ⅰ）（式中，Ｒ↑［１］表示碳数１～４的烷基、Ｒ↑［２］表示氢原子、碳数１～４的烷基、碳数１～４的烷氧基 、硝基、羧基或其酯、或者卤原子）。＊＊＊ （Ⅱ）（式中，Ｒ↑［２］表示与通式（Ⅰ）中的Ｒ↑［２］相同定义）。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：加贺野宏和，五田博，山本干生，坂上茂树，东藤美纪，
申请(专利权)人：往友精化株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]