含白蛋白为有效成分的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种治疗角膜和结膜损伤及干眼的药物组合物，该组合物含白蛋白为有效成分。这种药物组合物对增加眼表上皮粘蛋白分泌同样有用。本发明专利技术进一步提供了角膜和结膜损伤及干眼的一种治疗方法，包括对需要这种治疗的患者施用有效量的白蛋白。此外，本发明专利技术提供了白蛋白在生产本发明专利技术的药物组合物中的用途。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术提供了一种含有白蛋白为有效成分的药物组合物。本专利技术的组合物对于治疗如角膜和结膜损伤及干眼等疾病是有用的。本专利技术的组合物能增加眼表上皮粘蛋白的分泌，并能扩散油。此外本专利技术提供利用该组合物治疗角膜和结膜损伤、治疗干眼病、以及增加眼表上皮粘蛋白分泌的方法。
技术介绍
角膜和结膜损伤是由表皮至上皮形成缺损而造成的。其原因可能包括病理因素如干性角膜结膜炎(干眼)、各种角膜结膜炎、过敏及微生物(例如病毒、细菌、真菌等)感染；化学因素如化学药品引起的细胞毒性以及酸和碱形成的腐蚀；物理因素如眼干燥、外界物质(例如隐形眼镜等)及热水造成的损伤等。近来报导眼组合物(例如氯化苯甲烃铵、氯丁醇等)和眼药(例如氨基糖苷类抗菌素、非甾类消炎药、碘苷、匹马菌素等)中的抗菌剂造成角膜上皮(角膜外层)损伤。目前，为治疗角膜和结膜损伤，施用硫酸软骨素、谷胱甘肽、透明质酸、纤连蛋白、EGF等，或为了补充泪液，也施用人造泪液，但这些治疗的效果仍不理想。干眼被定义为泪水质量下降或改变的一种疾病，而不论角膜和结膜损伤是否存在(Yamada et al GANKI 43，1289-1293(1992))。有多种因素可导致干眼，但尚未发现合适的方法来恢复正常泪水的减少量。目前，为了治疗干眼，已使用人造泪液用于补充眼泪并使用硫酸软骨素、谷胱甘肽、透明质酸、纤连蛋白、EGF等以减轻主观症状，但效果仍不理想。从新近的研究看，据信正常眼表上皮表达粘蛋白样糖蛋白，这种糖蛋白积极参与维持泪膜。另外，已知从结膜生发细胞分泌的粘蛋白负责稳定泪膜。因此，由任何因素造成的眼表上皮缺损都可能诱发异常的眼粘蛋白分泌以及由此形成的不稳定泪膜。这种不稳定泪膜可能降低上皮和泪膜的相互作用水平，从而角膜和结膜损伤可能变得更加严重(Norihiko Yokoi in GANKA CHIRYO NO KOTSU TO OTOSHIANA(眼科领域的治疗技术)FUMIO KOGURE编辑，KABUSHIKI KAISHANAKAYAMA SHOTEN出版，东京，日本，26-27页(1995))。从上述观点可知，如果通过增加粘蛋白分泌或其他任何方式来稳定泪膜，就能治疗如角膜和结膜损伤或干眼等疾病。白蛋白是广泛存在于动植物组织或体液，如人血清、泪液中的一种蛋白。例如人血清白蛋白用于治疗血白蛋白减少、出血性休克等。在眼科领域，已知用白蛋白作为蛋白制品如纤连蛋白或干扰素的稳定剂。已建议用上述制品如纤连蛋白和干扰素来治疗角膜损伤(日本特开昭61-103838和平6-271478)，但人们尚未认识到白蛋白本身可有效治疗角膜和结膜损伤或干眼。专利技术的公开内容本专利技术提供了一种含白蛋白为有效成分的眼科药物组合物。本专利技术的组合物对于治疗角膜和结膜损伤是有用的。同时本组合物对治疗干眼有用。本专利技术组合物所用的白蛋白来源不作特别限制。但当白蛋白具有抗原性时，出现如过敏等问题，就不优选。优选使用人类来源的白蛋白例如人血清白蛋白。在本专利技术中优选使用人血清白蛋白而无任何特殊问题，此蛋白纯化到通常医药用所需的适宜纯度。即，优选那些含不低于80％白蛋白(在电泳分析中)的蛋白制品。为灭活病毒等，优选热处理得到的白蛋白。特别是，优选使用商业上作为药物销售的人血清白蛋白。在本专利技术中也优选由基因重组获得的微生物所生产的白蛋白。对于本领域技术人员，根据基因重组技术的生产方法是众所周知的。简单地说，可将含编码所需白蛋白(如人白蛋白)基因的载体导入宿主细胞使之转化。挑选和培养能产生所需蛋白的转化细胞，然后可以从培养上清液或细胞提取物中分离和纯化人白蛋白。宿主细胞的实例包括酵母、大肠杆菌等，这些细胞常常为本领域技术人员用来生产蛋白。为避免其中含病毒等，更加优选作为上述基因重组产物的白蛋白。在此处，术语“角膜和结膜损伤”包括病理因素如干性角膜结膜炎(干眼)、各种角膜结膜炎、过敏和微生物(例如病毒、细菌、真菌等)感染，化学因素如化学药品引起的细胞毒性和酸碱造成的腐蚀，物理因素如眼干燥，外界物质(例如隐形眼镜等)及热水等，眼组合物(例如氯化苯甲烃铵、氯丁醇等)以及眼药(例如氨基糖苷类抗菌素、非甾类消炎药、IDU、匹马菌素等)所含的抗菌剂所引起的角膜和结膜损伤；角膜外层缺损；角膜磨损；角膜溃疡等。在此处，术语“干眼”不仅包括简单干眼(泪水减少)，其定义为“泪水质量降低或变化的一种疾病，而不论角膜和结膜损伤是否存在”，而且包括无泪、眼干燥、斯耶格伦综合症、干性角膜结膜炎、斯-约二氏综合症及眼疱疮、睑炎等多种干眼病。此外，术语“干眼”包括白内障手术后及伴随过敏性结膜炎的干眼，以及VDT(视觉显示终端)工作者的泪水减少和由例如空调引起房间干燥所致的无任何系统症状的泪水减少等于干眼样疾病。在此处，术语“治疗”指控制这些疾病的任何方法，包括这些疾病的预防、治疗和缓解，以及这些疾病发展的停滞或缓解。专利技术人进一步发现白蛋白增加眼表上皮粘蛋白的分泌。由此本专利技术进一步提供了一种药物组合物，用于增加眼表粘蛋白分泌，该组合物包含白蛋白为有效成分。此外专利技术人发现白蛋白具有扩散油的表面活性剂活性。这提示白蛋白的这种表面活性剂活性有助于眼表泪膜的稳定。本专利技术的药物组合物可以如下剂型存在如片剂、药丸、药粉、悬浮液、胶囊、栓剂、注射制品、药膏、眼药水等。特别优选局部施用眼药水。倘若本专利技术的组合物配制成眼药水，此组合物可包含含量大约1-1000mg/ml的白蛋白，更加优选大约10-1000mg/ml，进一步优选大约50-1000mg/ml。此外这种组合物包含一种药物可接受的稀释剂。在此处，“药物可接受的稀释剂”可以是本领域技术人员所知的用于眼组合物的任何稀释剂，例如水、生理盐水、人造泪液等。此外本专利技术的药物组合物可包括用于常规眼组合物的各种成分，如稳定剂、灭菌剂、缓冲剂、等渗剂、螯合剂、pH调节剂、表面活性剂等。稳定剂的实例包括正常L型氨基酸，如甘氨酸和丙氨酸等；葡萄糖和甘露糖等单糖；蔗糖和麦芽糖等双糖；甘露醇和木糖醇等糖醇，葡聚糖等多糖。灭菌剂的实例包括苄烷铵盐、洗必太盐及对羟基苯甲酸酯等。缓冲剂的实例包括硼酸、磷酸、乙酸和柠檬酸或其盐类。等渗剂的实例包括氯化钠、氯化钾和糖类等。螯合剂的实例包括乙二胺四乙酸钠和柠檬酸等。由于它是一种眼组合物，pH值优选从5至8。本组合物可按剂量大约1-100μl/眼施用，优选大约10-50μl/眼，更加优选大约30-50μl/眼。另一方面，本专利技术也提供了白蛋白用于生产本专利技术药物组合物的用途。另一方面，本专利技术也提供了一种角膜和结膜损伤的治疗方法，包括对需要这种治疗的患者施用有效量的白蛋白。在此处，术语“需要治疗角膜和结膜损伤的患者”包括真正有角膜和结膜损伤的病人和怀疑有以上损伤的病人。它不仅包括已实际确认有角膜和结膜损伤的病人而且包括怀疑有角膜和结膜损伤的病人以及很有可能发生这种疾病的病人，例如角膜移植术后的病人。另一方面，本专利技术提供了一种干眼治疗方法，包括对需要这种治疗的患者施用有效量的白蛋白。在此处，术语“需要干眼治疗的患者”包括患干眼病的病人和怀疑患干眼病的病人。在本专利技术的这些方法中，白蛋白和上述组合物所用的白蛋白可以是相同的。在本专利技术的这些方法中，白蛋白可作为本专利技术的药物组合物来施用。施药途径不限于但最优选眼局本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗角膜和结膜损伤的药物组合物，该组合物包含白蛋白为有效成分。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：坪田一男，
申请(专利权)人：株式会社R技术上野，坪田一男，
类型：发明
国别省市：JP[日本]