用于合成噻唑衍生物的中间体、及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种制备式（Ｉ）化合物的方法，其中Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ＃－［１］、Ｒ＃－［２］、Ｒ＃－［３］、Ｒ＃－［４］和Ｒ＃－［５］如说明书所定义，该方法包括ａ）使式（ＩＩ）化合物与卤化试剂反应形成式（ＩＩＩ）化合物，或ｂ）利用卤化试剂将式（ＩＩ）化合物转化为式（ＩＶ）化合物；任选地，ｃ）将式（ＩＶ）化合物转化为式（ＩＩＩ）化合物；ｄ）用式（Ｖ）化合物将式（ＩＩＩ）化合物转化为式（ＶＩ）化合物；或ｅ）用化合物（Ｖ）将化合物（ＩＶ）转化为化合物（ＶＩ）；和ｆ）用氯化试剂将化合物转（ＶＩ）化为化合物（Ｉ）；化合物（ＩＶ）；涉及一种制备化合物（ＩＩＩ）的方法和一种制备化合物（ＩＶ）的方法。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请号为97180777.9的中国专利技术专利申请的分案申请。本专利技术涉及一种制备下式化合物以及合适的话还有其E/Z异构体、E/Z异构体混合物和/或互变异构体的方法，在每种情况下它们为游离形式或盐形式， 其中Q为CH或N，Y为NO2或CN，Z为CHR3、O、NR3或S，R1和R2各自独立地为氢或未取代的或R4取代的C1-C8烷基，或一起形成具有2或3个碳原子的亚烷基桥，且所述亚烷基桥可以额外含有选自NR5、O和S的杂原子，R3为H或未取代的或R4取代的C1-C12烷基，R4为未取代的或取代的芳基或杂芳基，和R5为H或C1-C12烷基；该方法包括a)使式(II)化合物 以及合适的话还有其E/Z异构体、E/Z异构体混合物和/或互变异构体，在每种情况下它们为游离形式或盐形式，它们是已知的或可由本身已知的方法制备，其中R为未取代或取代的C1-C12烷基，未取代或取代的C2-C4链烯基，未取代或取代的C2-C4炔基，未取代或取代的C3-C6环烷基，未取代或取代的芳基，未取代或取代的杂环基，或-SR6；和R6为未取代或取代的C1-C12烷基，未取代或取代的C2-C4链烯基，未取代或取代的C2-C4炔基，未取代或取代的C3-C6环烷基，未取代或取代的芳基或未取代或取代的杂环基，X1为离去基团，在碱存在下与卤化试剂反应，形成式(III)化合物 或合适的话还有其E/Z异构体，E/Z异构体混合物和/或互变异构体，其中R如式(II)所定义；m为0或1；和X为卤素；或b)利用卤化试剂将式(II)化合物转化为式(IV)化合物 或合适的话还有其E/Z异构体，E/Z异构体混合物和/或互变异构体，其中R、X和X1如式(II)和(III)所定义；任选地c)在有或无碱存在下，优选在碱存在下将式(IV)化合物转化为式(III)化合物；d)利用式(V)化合物 或合适的话还有其E/Z异构体，E/Z异构体混合物和/或互变异构体，在每种情况下它们为游离形式或盐形式，它们是已知的或可由本身已知的方法制备且其中R1、R2、Y、Z和Q如上面对式(I)化合物所定义，将式(III)化合物转化为式(VI)化合物 或合适的话还有其E/Z异构体，E/Z异构体混合物和/或互变异构体，在每种情况下它们为游离形式或盐形式，它们是已知的或可通过本身已知的方法制备且其中R1、R2、Y、Z和Q如上面对式(I)化合物所定义和R如上面对式(II)化合物所定义；或e)通过与式(V)化合物反应将式(IV)化合物转化为式(VI)化合物；和f)利用氯化试剂将式(VI)化合物转化为式(I)化合物；以及在每种情况下如果需要的话，将可按该方法或由另一方法得到的式(I)化合物或其E/Z异构体或互变异构体，在每种情况下它们为游离形式或盐形式，转化为不同的式(I)化合物或其E/Z异构体或互变异构体，在每种情况下它们为游离形式或盐形式，分离可按该方法得到的E/Z异构体混合物并分离出所需异构体，和/或将可按该方法或由另一方法得到的式(I)游离化合物或其E/Z异构体或互变异构体转化为盐，或将可按该方法或由另一方法得到的式(I)化合物或其E/Z异构体或互变异构体的盐转化为游离的式(I)化合物或其E/Z异构体或互变异构体或转化为不同的盐。合成式(I)化合物的方法已在文献中有描述。然而已经发现在文献中已知的那些合成方法中必须使用的中间体由于其毒性高而在生产过程中造成显著的问题，且只有通过花费大量成本才能从活性物质中定量除去。因此，已知方法在这一方面不能令人满意，从而需要得到用于那些化合物的改进的制备方法。某些式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)化合物含有不对称碳原子，因而这些化合物可以存在旋光活性形式。式(I)至(VI)用于包括所有那些可能的异构体形式以及其混合物，例如外消旋体或E/Z异构体混合物。上下文中使用的通用术语具有下述含义，除非另有定义除非另有定义，含碳基团和化合物各自含1至8(包括8)个碳原子，优选1至6(包括6)个碳原子，尤其是1至4(包括4)个碳原子，更优选1或2个碳原子。烷基-不论是自身作为基团还是作为其他基团和化合物如卤代烷基、芳烷基或羟烷基的结构单元-在每种情况下适当考虑所述基团或化合物中所含碳原子数目，为直链烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，或支化烷基如异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基或异己基。链烯基-不论是自身作为基团还是作为其他基团和化合物如卤代链烯基或芳基链烯基的结构单元-在每种情况下适当考虑所述基团或化合物中所含碳原子数目，为直链链烯基如乙烯基、1-甲基乙烯基、烯丙基、1-丁烯基或2-己烯基，或支化链烯基如异丙烯基。炔基-不论是自身作为基团还是作为其他基团和化合物如卤代炔基的结构单元-在每种情况下适当考虑所述基团或化合物中所含碳原子数目，为直链炔基如炔丙基、2-丁炔基或5-己炔基，或支化炔基如2-乙炔基丙基或2-炔丙基异丙基。C3-C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，尤其是环己基。芳基为苯基或萘基，尤其是苯基。杂环基应理解为含1-3个选自N、S和O，尤其是N和S的杂原子的5-7元单环饱和或不饱和的环，或仅在一个环中可含有一个或多个相互独立地选自N、O和S的杂原子的双环，如噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、喹啉基、喹喔啉基、二氢吲哚基、苯并噻吩基或苯并呋喃基，或可在两个环中含有一个或多个相互独立地选自N、O和S的杂原子的双环，如蝶啶基或嘌呤基。优选噻唑基、噻唑啉基、吡啶基、嘧啶基和苯并噻唑基。杂芳基为以上定义类型的芳族单环或双环。根据环系上的取代可能性，所述杂环可任选用1-3个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C4烷基、卤素-C1-C4烷基和X1，其中X1如下文所定义。优选氯和-CH2Cl。卤素-不论是本身作为基团还是作为其他基团和化合物如卤代烷基、卤代链烯基和卤代炔基的结构单元-为氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴，更优选氯或溴，尤其优选氯。含卤代碳的基团和化合物，如卤代烷基或卤代链烯基，可以部分卤化或全卤化，在多重卤化情形下卤素取代基相同或不同。卤代烷基的例子-不论是本身作为基团还是作为其他基团和化合物如卤代链烯基的结构单元-为用氟、氯和/或溴取代1-3次的甲基，如CHF2或CF3；用氟、氯和/或溴取代1-5次的乙基，如CH2CF3，CF2CF2、CF2CCl3，CF2CHCl2，CF2CHF2，CF2CFCl2，CF2CHBr2，CF2CHClF，CF2CHBrF或CFClCHClF；用氟、氯和/或溴取代1-7次的丙基或异丙基，如CH2CHBrCH2Br，CF2CHFCF3，CH2CF2CF3或CH(CF3)2；用氟、氯和/或溴取代1-9次的丁基或其异构体，如CF(CF3)CHFCF3或CH2(CF2)2CF3。卤代链烯基例如为CH2CH＝CHCl，CH2CH＝CCl2，CH2CF＝CF2或CH2CH＝CHCH2Br。离去基团X1在上下文中应理解为均与化学反应有关、可用作离去基团且对本领域技术人员而言是已知的原子或基团。优选卤素如氟、氯、溴和碘；-O-C(＝O)-A，-O-P(＝O)(-A)2，-O-Si(C1-C8烷基)3，-O-(C1-C8烷基)，-O-芳基，-O-S(＝O)2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅳ）化合物 ＊＊＊ （Ⅳ） 其中 Ｒ为未取代或取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基，未取代或取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］链烯基，未取代或取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］炔基，未取代或取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基，未取代的或取代的芳基，未取代或取代的杂环基或－ＳＲ↓［６］；和 Ｒ↓［６］为未取代或取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基，未取代或取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］链烯基，未取代或取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］炔基，未取代的或取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基，未取代或取代的芳基或未取代或取代的杂环基； Ｘ为卤素；和 Ｘ↓［１］为离去基团； 或合适的话还有其Ｅ／Ｚ异构体，Ｅ／Ｚ异构体混合物和／或互变异构体。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：T皮特尔纳，H思泽潘斯基，P迈恩非施，OF胡特尔，T拉泼德，M瑟恩，T高比尔，AC奥素里万，G塞弗特，
申请(专利权)人：辛根塔参与股份公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]