一种用于生产具有至少两相的固体复合片剂的方法，包括将不含或含有至少一种活性组分的聚合粘合剂的熔化物进行模塑，其上至少有一种固体产品，该固体产品可以含有一种在模塑步骤过程中掺入稳定的塑性组合物中的活性组分。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种用于生产固体复合药物剂型的方法以及由此获得的复合药物剂型，所述的药物剂型具有至少两相并以至少一种药理学上可接受的聚合粘合剂和至少一种药物活性组分为主。用于生产固体药物剂型(特别是片剂)的传统方法是间断进行的且包括多个步骤。其中一般使用的原料包括药物颗粒。颗粒和固体药物剂型的生产费时且昂贵。当为在一种药物剂型中包含不同的活性组分或为实现不同的释放特性而生产复合产品时，这种情况特别突出。目前已公知用于生产固体药物剂型的很简单的连续方法，且该方法要求挤压一种含有活性组分的聚合粘合剂的不含溶剂的熔化物，并将这种压出物形成所要求的药物剂型(例如在一种带有模塑辊的压延机中)，参见EP-A-240904，EP-A-240906，EP-A-337256和EP-A-358105。然而，这种方法不可能在一种药物剂型中复合两种相互不能共存的活性组分或实现不同释放的特性。DE-A-4446468.4描述了使用一种带有模塑辊的压延机生产由含活性组分的聚合物熔化物包衣的片剂，其中将两层包衣材料间含有活性组分的聚合物熔化物掺入模塑辊。这种方法确实能使在层中提供另一种活性组分并提供例如包肠溶衣的片剂成为可能。然而，对层中活性组分的性质和量的范围的限定很窄，使得用这种方式生产的片剂不能广泛适用。DE 19539361.9(不是在先公开)描述了至少两种聚合物熔化物(其中至少一种含有活性组分)的共同挤压，根据共同挤压的压出板的不同而得到由至少两种连续层或至少两种同轴层(心层/壳层)组成的片剂。本专利技术的一个目的是提供一种用于生产固体复合药物剂型的方法，该方法是简单而普遍适用的并使得生产各种这类复合药物剂型成为可能。我们已经发现当将至少一种固体产品混入稳定的塑性组合物时，在由聚合粘合剂熔化物模塑药物剂型过程中可以实现这一目的，该熔化物和/或产品含有至少一种活性组分。本专利技术由此涉及一种用于生产固体复合药物剂型的方法，所述的固体复合药物剂型具有至少两相并以至少一种药理学上可接受的聚合粘合剂和至少一种药物活性组分为主，该方法包括将聚合粘合剂(粘合剂A)的熔化物与或不与至少一种活性组分进行模塑，并在模塑步骤过程中将至少一种固体产品掺入稳定的塑性组合物，该固体产品可以含有至少一种活性组分。为了生产这种熔化物，必须将组分(即至少一种药理学上可接受的聚合粘合剂(粘合剂A))与或不与至少一种药物活性组分和与或不与常规的添加剂进行混合，且为了将它们熔成塑性混合物，上述步骤优选在没有溶剂的条件下进行。可以将这种方法的步骤按一种公知的方式、例如如EP-A-240904，EP-A-337256和EP-A-358105所述来进行。将这些公开文本的内容引入本文作为参考。可以将成分首先混合，然后熔化并匀化。然而，已经证明优选(特别是在使用敏感的活性组分时)首先熔化聚合粘合剂且其中适于将它与常规的药物添加剂混合，其中适于交替操作诸如搅拌容器，搅拌器，固体混合器等这样的设备，然后在剧烈混合器中将它们在塑性相内的敏感活性组分中混合(匀化)很少的保留时间。活性组分可以以固体形式或作为溶液或分散体使用。熔化和混合是在通常用于这些目的的设备中进行的。特别合适的是挤压机或带有搅拌器的可加热容器，例如捏合机(诸如下述的类型)。可以使用的混合设备也是在混合塑料技术中使用的。例如，合适类型的设备如“Mischen beim Herstellen und Verarbeiten von Kunststoffen”，H.Pahl，VDI-Verlag，1986中所述。特别合适的混合设备包括挤压机和动态和静态混合器，和搅拌容器，带有模板装置的单轴搅拌器，特别是浆糊混合器，多轴搅拌器，特别是PDSM混合器，固体混合器和(优选)混合器/捏合机反应器(例如由List提供的ORP，CRP，AP，DTB或由Krauss-Maffei提供的Reactotherm或由Buss提供的Ko-kneter)，槽混合器和密闭式混合器或转子/定子系统(例如由IKA提供的Dispax)。在有敏感性活性组分的情况下，优选首先将聚合粘合剂在挤压机中熔化，然后将活性组分在混合器/捏合机反应器中混合。另一方面，由于敏感性活性组分较少，所以可以将转子/定子系统用于剧烈分散活性组分。按照一种常规的方式向混合设备连续或间断地装料，这取决于设备自身的设计。将粉状成分按自由进料、例如通过进料器的方式掺入。可以将塑性组合物直接从挤压机中或通过一种齿轮泵装入，如果粘度和压力高，这种设备是特别有利的。可以用一种合适的泵装置来计量液体介质。通过将粘合剂与或不与活性组分和与或不与添加剂混合和熔化而得到的混合物在糊状至粘状(塑性)间变化并由此是可挤压的。粘合剂应优选在药理介质中是可溶的或可膨胀的。合适的粘合剂实例是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，N-乙烯吡咯烷酮与乙烯基酯的共聚物，特别是乙烯基乙酸酯，乙烯基乙酸酯与巴豆酸的共聚物，部分水解的聚乙酸乙烯酯，聚乙烯醇，聚(丙烯酸羟烷基酯)，聚(异丁烯酸羟烷基酯)，聚丙烯酸酯和聚异丁烯酸酯(丙烯酸乳状液类)，异丁烯酸甲酯和丙烯酸的共聚物，纤维素酯，纤维素醚，特别是甲基纤维素和乙基纤维素，羟烷基纤维素，特别是羟丙基纤维素，羟烷基烷基纤维素，特别是羟丙基乙基纤维素，邻苯二甲酸纤维素，特别是乙酸邻苯二甲酸纤维素和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，和甘露聚糖，特别是半乳甘露聚糖。聚合物的K值(根据H.Fikentscher，Cellulose-Chemie 13(1932)58-64和71-74)范围在10-100，优选12-70，特别优选12-35，且对于PVP来说，小于17，特别优选20-35。也能够使用生物降解的聚合物，诸如多羟基链烷酸酯，例如多羟基丁酸，聚乳酸，聚氨基酸，例如聚赖氨酸，聚天冬酰胺，聚二噁烷和多肽。优选的聚合粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮，N-乙烯吡咯烷酮与乙烯基酯的共聚物，聚(丙烯酸羟烷基酯)，聚(异丁烯酸羟烷基酯)，聚丙烯酸酯，聚异丁烯酸酯，烷基纤维素和羟烷基纤维素。在50-180℃的范围内，聚合粘合剂必须在所有成分的完整混合物中软化或熔化，优选60-130℃。由此，该混合物的玻璃化转变温度必须低于180℃，优选低于130℃。如果必要，用常规的药理学上可接受的增塑辅助剂可以将其降低。增塑剂的量不超过粘合剂和增塑剂总重量的30％，以便生产表现出无冷流的可稳定储存的药物剂型。然而，该混合物优选不含有增塑剂。这类增塑剂的实例是长链的醇类，乙二醇，丙二醇，甘油，三羟甲基丙烷，三甘醇，丁二醇，戊醇类，诸如季戊四醇，己醇类，聚乙二醇，聚丙二醇，聚乙二/丙二醇，硅氧烷类，芳香羧酸酯类(例如邻苯二甲酸二烃酯，苯三酸酯，苯甲酸酯，对苯二酸酯)或脂肪二羧酸酯类(例如己二酸二烃酯，癸二酸酯，壬二酸酯，柠檬酸和酒石酸酯)，脂肪酸酯类，诸如甘油一、二或三乙酸酯或二乙基硫代琥珀酸钠。增塑剂的浓度一般占混合物总重量的0.5-15％，优选0.5-5％。常规的药物辅助剂(总量可达聚合物重量的100％)是例如补充剂或填充剂，诸如硅酸盐类或硅藻土；氧化镁，氧化铝，二氧化钛，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，滑石，蔗糖，乳糖，谷类或玉米淀粉，马铃薯粉，聚乙烯醇，它们的浓度特别为混合物总重量的0.02-50％，优选0.2本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于生产固体药物复合剂型的方法，所述的剂型具有至少两相并以至少一种药理学上可接受的聚合粘合剂和至少一种药物活性组分为主，该方法包括将不含或含有至少一种活性组分的聚合粘合剂（粘合剂Ａ）的熔化物进行模塑，并在模塑步骤过程中将至少一种固体产品掺入稳定的塑性组合物，所述的固体产品可以含有至少一种活性组分。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：J泽德勒尔，J罗森堡，A克莱克，J布雷滕巴赫，W迈尔，
申请(专利权)人：BASF公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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