＊＊＊ Ⅰ 通式Ⅰ的２－氨基甲酰基－１，４，５，６－四氢吡嗪，其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］是相同或不同的，而且各为直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］的烷基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［６］的环烷基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［７］的亚甲基环烷基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］的芳基或Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１２］的芳烷基，或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］连在一起，并与环外的非羰基的碳原子Ｃ↑［１］一起构成５－６节的环脂族的环，而Ｒ↑［３］具有上述含义，或其中的Ｒ↑［３］是氢而Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］是相同或不同的，并具有上述含义，其制备方法及其用途被述及。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
,4,5,6－四氢吡嗪的制作方法
本专利技术涉及通式I的2-氨基甲酰基-1，4，5，6-四氢吡嗪 其中R1、R2和R3是相同的或不同的，而且各为直链或支链的C1-C8烷基，C5-C6环烷基、C6-C7亚甲基环烷基、C6-C10芳基或C7-C12芳烷基，或其中的R1和R2联在-起，并与该环外的非羰基的碳原子C1，构成一个5-6节的环脂族的环，而R3有上述的含义，或其中的R3是氢而R1和R2是相同或不同的并具有上述的含义，本专利技术还涉及该化合物的制造方法及其用途。EP-A541168述及几种HIV-1蛋白酶抑制剂，它们是由各种结构单元构成的，而且它们的结构以哌嗪-2-羧基酰胺部分为特征。一种特别适宜的HIV蛋白酶是式VI的化合物 该化合物含有作为结构组成部分的该哌嗪-2-叔丁基羧基酰胺。该HIV蛋白酶抑制剂，一种抗爱滋病的药，作为“L-735,524”也是已知的。其合成已述于EP-A 541 168以及Askin等人的Tetrahedron Lett.35(1994)673中。迄今为止，为合成通式VII的2-氨基甲酰基哌嗪只有复杂的多步合成方法， 其中R1，R2和R3具有对式I所述的含义，需要以该化合物作为制备上述的HIV蛋白酶抑制剂的中间产物。比如，Tetrahedron Lett，35(1994)673述及了用2-吡嗪羧酸作原料制备2-氨基甲酰基哌嗪衍生物的四阶段合成，该衍生物是被哌嗪环的4位上的叔丁氧基羰基保护的。而2-吡嗪羧酸本身的制备又需要多阶段合成(Ann.Chemica 48(1958)239)。这种合成途径就工业上制备2-氨基甲酰基哌嗪而言是过于复杂，而且会使得由其制成的该抗爱滋病药剂，比如VI的价格不可接受地昂贵。本专利技术的目的在于提供一种新的中间产物及其制造方法，这样就可用较简单的而不复杂的工艺制造EP-A541 168中所公开的HIV蛋白酶抑制剂的该哌嗪-2-羧基酰胺结构的构成部分，从而还可制造这些HIV蛋白酶抑制剂本身。我们已得知用通式I的2-氨基甲酰基-1，4，5，6-四氢哌嗪完成了本专利技术， 其中R1，R2和R3是相同的或不同的，而且各为直链的或支链的C1-C8的烷基、C5-C6的环烷基、C6-C7的亚甲基环烷基、C6-C10的芳基或C7-C12的芳烷基，或R1和R2被连在一起，并与环外的非羰基的碳原子C1一起构成一个5-6节的环脂族的环，而R3具有上述含义，或其中R3是氢，而R1和R2是相同或不同的并具有上述含义。我们还找到了制造通式I的2-氨基甲酰基-1，4，5，6-四氢吡嗪的方法，该法包括使式III的1，4，5，6-四氢-2-氰基吡嗪与一种化合物反应， 该化合物在存有布朗斯台德酸、路易斯酸、或布朗斯台德酸和路易斯酸的混合物时，在-70℃-130℃的温度下形成中间产物的碳阳离子，而该化合物有式IV或V的结构， 其中R1，R2和R3具有对式I所述的含义，R5是氢，直链或支链的C1-C7的烷基、C5-C6的环烷基、C6-C10的芳基或C7-C12的芳烷基，而Z是可在所述的布朗斯台德酸和/或路易斯酸的条件下被去除的离去基团。在通式I的化合物中的可相同或不同的基团R1、R2和R3是直链或支链的C1-C8的烷基，比如是甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、2-丁基、异丁基、n-戊基或2-乙基己基，特别优选的是甲基；或亚甲基环戊基或亚甲基环己基；或C5-C6的环烷基，如环戊基或环己基；或C6-C10的芳基，如苯基或萘基，优选的是苯基；或C7-C12的芳烷基，优选的是苄基。基团R1和R2也可连在一起，并与该环外的、非羰基的碳原子C1一起构成5-6节的环脂族的环，如环戊基或环己基的环。基团R3还可与R1和R2不同，而且可为氢，在此情况下R1和R2可具有上述的含义。尤为优选的化合物是式II的2-叔丁基氨基羰基-1，4，5，6-四氢吡嗪。 为制取这些化合物，将，比如用EP-A 175 364中方法，以简单的原料，和一阶段的合成而获得的式III的1，4，5，6-四氢-2-氰基吡嗪与可在存在布朗斯台德酸，路易斯酸，或布朗斯台德酸和路易斯酸的混合物时转变成中间产物碳阳离子的而且其通式为式IV或V的化合物反应。 显然，通式IV的化合物中的基团R1、R2和R3具有上述的对通式I的化合物所述的含义。基团Z是离去基团，它在布朗斯台德酸和/或路易斯酸的条件下是可被消除，而且其在本文所述的反应条件下的消除导致了该中间产物碳阳离子在该反应混合物中原地形成，它立即与原料化合物II反应，结果形成本专利技术的通式I的化合物。离去基团Z的例子是羟基OH、醚基OR4或酯基 和卤原子，如氯、溴或碘原子。虽然含氧的离去基团优选用布朗斯台德酸或其与路易斯酸的混合物去除，卤原子也优选用路易斯酸或其与布朗斯台德酸的混合物去除。离去基团Z中的基团R4原则上可按需选择，因为，它们通常对消除基团Z的敏感性无特殊的意义。比如，R4可以是直链或支链的C1-C20，优选是C1-C8的烷基，C3-C8，优选是C5-C6的环烷基、C6-C10的芳基，优选是苯基，或C7-C12的芳烷基，优选是苄基。若需要，该R4基团还可被取代，但这种取代基对消除基团Z的敏感性基本上无任何意义。作为基团Z，羟基是尤为适宜的，因为它非常易于被消除。优选的化合物IV的例子是叔醇、叔醚，如甲基叔丁基醚，或1，1-二甲基乙基卤，如1，1-二甲基乙基氯。叔丁醇特别优选被用作化合物IV。用本专利技术的方法，以相同的效果用通式V的化合物替代式IV的化合物是可能的， 而且这些化合物在本专利技术的工艺的反应条件下同样也易于形成中间产物碳阳离子。通式V的化合物中的基团R1和R2可以相同或不同，而且具有上文对R1和R2所述的含义。基团R5可为氢，直链或支链的C1-C7烷基、C5-C6的环烷基、C6-C10的芳基或C7-C11的芳烷基。异丁烯是特别优选的化合物V。为制备本专利技术的化合物，将式III的原料与式IV或V的化合物反应，III/IV或III/V的摩尔比通常为1∶1-1∶10，优选是1∶1.5-1∶5，而更优选是1∶1.5-1∶3。相对III大为过量的化合物IV和V也是可用的，比如化合物IV和V还可作为共溶剂使用。布朗斯台德酸或路易斯酸或这二者的混合物适于相对于氰基吡嗪III过量地使用，如一倍-五倍摩尔过量，优选是约3倍摩尔过量地使用。将用相对于III为较高摩尔过量的这些酸而无不利影响也是可能的。比如，在本专利技术的方法中可采用布朗斯台德酸作溶剂，以使这些酸相对于化合物III过量10-100倍摩尔。向该反应混合物中加化合物III、IV和V的顺序一般是不严格的，而且可按需选择。该布朗斯台德酸或路易斯酸可首先被加入反应器中，或加在已首先加于此反应器中的反应物III、IV和V中。优选使用的布朗斯台德酸是那些pKa小于或等于4的布朗斯台德酸。pKa是酸强度的量度，而且例如在H.R.Christen的Grudlagen derallgemeinen and anorganischen Chemie，(第7版，第357-365页，Otto SalleVerlag，法兰克福1982)或在K.P.C Vollhardt，N.E.Schore的“有机化学”(第2版，第1.88-190页，W.H.Freema本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ的２－氨基甲酰基－１，４，５，６－四氢吡嗪＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］是相同或不同的，而且每个为直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］的烷基，Ｃ↓［５］－Ｃ↓［６］的环烷基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［７］的亚甲基环烷基、 Ｃ↓［６］－Ｃ↓［９］的芳基或Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１２］的芳烷基，或其中的Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］被连在一起并与环外的非羰基碳原子Ｃ↑［１］构成５－６节的环脂族的环，而Ｒ↑［３］有上述含义，或其中的Ｒ↑［３］为氢，而Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］是相同或不同的，并具有上述含义。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：C卡恩德兹亚，M亨宁格森，S多伊，
申请(专利权)人：巴斯福股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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