噻唑衍生物制造技术

＊＊＊ 右式噻唑化合物，其中Ｔ是低级亚烷基；ｕ是０或１；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可相同或不同并且各自是Ｈ或低级烷基等；Ｒ↑［３］是上式，Ｒ↑［４］是Ｈ或低级链烷酰氧基－低级烷基，所述化合物对蛋白激酶Ｃ（ＰＫＣ，Ｃａ↑［２＋］／磷脂依赖性丝氨酸／苏氨酸蛋白磷酸酶）具有抑制活性并可用作蛋白激酶Ｃ抑制剂。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的噻唑衍生物。
技术介绍
迄今为止，已有各种各样的噻唑衍生物为人们所公知，其中与本专利技术化合物相比具有较相似取代基的某些化合物公开于下列文献中。JP-A-2-306916公开了包括下列吲唑化合物的血小板粘附抑制剂 其中X是S或＞N-R3(R3是H、低级烷基等)；R1是卤素、氰基、氰基取代的低级烷氧基、苯环上带有取代基的苯基-烷基、取代的呋喃基-烷氧基、取代的吡咯烷基-烷基、取代的氨基、取代的氨基-烷基或-烷氧基等；R2是具有任意地烷基取代基的吡咯基，噻吩基，吡啶基硫基-低级烷基，可任意地带有1-3个选自下列取代基的苯基，所述取代基为低级烷氧基、低级烷基、OH、卤素或-O-Y-NR8R9(Y是低级亚烷基、R8和R9各自是H、低级烷基、环烷基，或者一起形成一个含氮的5-或6-元饱和杂环基，或者-NR10R11(R10和R11各自是H、低级烷基、被取代的苯基，或者一起形成一个杂环基)。但是，该文献所述噻唑化合物在噻唑核的2-位取代基上明显不同于本专利技术所述噻唑化合物。此外，该文献没有公开任何具有本专利技术所述蛋白激酶C抑制剂活性的化合物。欧洲专利318 084(＝美国专利4,957,932和5,037,840)公开了作为白细胞三烯拮抗剂和白细胞三烯生物合成抑制剂并且可用作止喘药、抗变应性药、抗炎药和细胞保护剂的下式苯并杂唑类化合物 其中R1是H、卤素、烷基等；R2是烷基、链烯基等；R3是H或R2；R4是H、卤素、-NO2等；R5是H、卤素、-NO2等；R7是H或烷基；X2和X3是O、S、S(O)等；X4是NR3、O或S；Z1和Z2是-CONR3-或-HET(-R3、-R5)-以及Q1和Q2是-COOR3、-CONHS(O)2R13、-CN等。但是，实际上该文献中所述苯并杂唑类化合物在所述杂唑核2-位取代基上不同于本专利技术所述噻唑化合物。此外，该文献也没有公开任何具有蛋白激酶C抑制剂活性的化合物。与上述欧洲专利318084所述苯并杂唑类化合物具有相似化学结构的某些噻唑或苯并噻唑化合物还公开于PCT公开文本WO93/21168和WO93/21169中，其中提到这些化合物可用作白细胞三烯拮抗剂，但是，同样地，这些文献中所述噻唑或苯并噻唑化合物在2-位取代基上明显不同于本专利技术所述噻唑化合物，而且这些文献也没有公开任何具有蛋白激酶C抑制剂活性的化合物。
技术实现思路
本专利技术所述噻唑衍生物是任何文献中未曾公开的下列式(1)所示新的化合物或其盐 其中T是低级亚烷基；u是0或1；R1和R2可相同或不同并且各自是氢原子或低级烷基，或者一起形成基团-(CH2)n-(n是4或5)或者形成可被选自低级烷基、低级烷氧基、硝基、任意地带有低级烷基取代基的氨基或卤原子的取代基任意取代的苯环；R3是下式基团 其中R11b、p 、R11a如下文定义；A是低级亚烷基；Z是O或S；s是0或1；m是1或2；R4是氢原子或低级链烷酰氧基-低级烷基；各R5可以相同或不同并且各自选自(a)氢原子，(b)任意地带有羟基取代基的烷基，(c)卤原子，(d)下式基团-(O)t-A-(CO)l-NR7R8(其中t是0或1，A是低级亚烷基，l是0或1，以及R7和R8可相同或不同并且各自是氢原子或低级烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成可被氮原子或氧原子间隔的5-或7-元饱和杂环基，所述杂环基可任意地被选自下列的基团取代，所述基团选自下式基团-(A)l-NR9R10(其中A和l如上定义，以及R9和R10可相同或不同并且各自是氢原子或低级烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成可被氮原子或氧原子间隔的5-或7-元饱和杂环基，所述杂环基可任意地带有低级烷基取代基)、任意地带有羟基取代基的低级烷基、羟基和低级链烷酰基)，(e)低级烷氧基-羰基-低级烷基，(f)低级链烷酰氧基-低级烷基，(g)任意地带有卤素取代基的低级烷氧基，(h)卤素取代的低级烷基，(i)羧基取代的低级烷基，(j)低级烷氧羰基，(k)低级链烯氧基，(l)苯基-低级烷氧基，(m)环烷氧基，(n)苯基，(o)苯氧基，(p)羟基，(q)低级烷硫基，(r)低级链烯基，或(s)任意地带有低级烷基取代基的氨基；R6是下式基团(1)-CO-CH＝CR11b-(CO)p-R11a或(2)-CO-C≡C-COR14p是0或1；R11b是氢原子或低级烷基；R11a是羟基、低级烷氧基或含有1-4个选自氮、氧或硫原子之杂原子作为环原子的5-至10-元单环或双环、饱和或不饱和杂环基，所述杂环基可任意地带有1-3个选自下列的取代基(i)低级烷基，(ii)下式基团-(B)l-NR12R13(其中l如上定义，B是-CO-A-(A如上定义)、羰基或低级亚烷基，以及R12和R13可相同或不同并且各自是氢原子、低级烷基或被任意带有低级烷基取代基的氨基取代的低级烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成可被氮或氧原子间隔的5-至12-元饱和的、单环、双环或螺环杂环基，所述杂环基可任意地带有选自下列的取代基低级烷基、低级烷氧羰基、低级烷氧基取代的低级烷基、任意地带有低级烷基取代基的氨基和羟基取代的低级烷基)，(iii)低级烷氧羰基，(iv)羟基取代的低级烷基，(v)低级烷基任意取代的吡啶基，在所述吡啶环上任意地带有卤素取代基，(vi)卤素取代的低级烷基，(vii)低级烷氧基，(viii)环烷基，(ix)羟基，(x)四氢吡喃氧基-取代的低级烷基，(xi)嘧啶基，(xii)低级烷氧基取代的低级烷基，(xiii)羧基，(xiv)苯基-低级烷氧基，(xv)在所述苯环上任意地带有低级亚烷二氧基的苯基-低级烷基，(xvi)低级链烷酰氧基，和(xvii)在所述哌啶环上任意地带有低级烷基取代基的哌啶基；R14是羟基或低级烷氧基；和当m是1时，基团A和R5可一起形成下式基团 (其中R6如上定义，并且r是0、1或2)，或者当m是2时，两个R5基团可一起形成低级亚烷二氧基、低级亚烷基或下式基团-(CH2)2-CONH-，或者基团R5和R6可一起形成下式基团-CO-CH(R28)-CH(R28′)-W-(其中R28和R28′是氢原子或羧基，条件是R28和R28′不同时是羧基，并且W是-N(R29a)-或 (其中R29a是氢原子或低级烷基，R29b是低级烷基，并且X是卤原子))。式(1)噻唑衍生物对蛋白激酶C(PKC，Ca2+/磷脂依赖性丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶)具有抑制活性并可用作蛋白激酶C抑制剂。现已发现，PKC在各种生物机能的调节方面例如代谢调节、细胞增生、细胞分化、神经递质释放反应等方面起着十分重要的作用。因此，PKC抑制剂可用于预防或治疗PKC参与的上述生物机能亢进所引起的各种疾病。特别是，含有本专利技术噻唑衍生物作为活性成分的蛋白激酶抑制剂可用作治疗自身免疫疾病例如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化、牛皮癣等；各种变应性疾病例如节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、哮喘、特应性皮炎的药剂；在器官移植、GVHD反应等中防止排异反应的药剂；预防或治疗如心、肝、肾、脑等器官各种局部缺血疾病、急性胰腺炎、脓毒症、因烧伤、ARDS、因抑制由T-细胞例如IL-2衍生的细胞因子(cytokinin)或炎症细胞因子如TNF-α的产生而引起的多种器官功能衰竭的药剂。另外，通本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式噻唑化合物或其盐：＊＊＊其中Ｔ是低级亚烷基；ｕ是０或１；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可相同或不同并且各自是氢原子或低级烷基，或者一起形成基团：－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－（ｎ是４或５）或者形成可被选自低级烷基、低级烷氧基、硝基 、任意地带有低级烷基取代基的氨基或卤原子的取代基任意取代的苯环；Ｒ↑［３］是下式基团：＊＊＊其中Ｒ↑［１１ｂ］、ｐ、Ｒ↑［１１ａ］如下定义；Ａ是低级亚烷基；Ｚ是Ｏ或Ｓ；ｓ是０或１；ｍ是１或２；Ｒ↑［４］是氢原子或低级链烷酰氧 基－低级烷基；各Ｒ↑［５］可以相同或不同并且各自选自（ａ）氢原子，（ｂ）任意地带有羟基取代基的烷基，（ｃ）卤原子，（ｄ）下式基团：－（Ｏ）↓［ｔ］－Ａ－（ＣＯ）↓［ｌ］－ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］（其中ｔ是０或１，Ａ是低级亚烷基，ｌ是０或１ ，以及Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］可相同或不同并且各自是氢原子或低级烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成可被氮原子或氧原子间隔的５－或７－元饱和杂环基，所述杂环基可任意地被选自下列的基团取代，所述基团选自下式基团：－（Ａ）↓［ｌ］－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］（其中Ａ和ｌ如上定义，以及Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］可相同或不同并且各自是氢原子或低级烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成可被氮原子或氧原子间隔的５－或７－元饱和杂环基，所述杂环基可任意地带有低级烷基取代基）、任意地带有羟基取代基的低级烷基、羟基和低级链烷酰基），（ｅ）低级烷氧羰基－低级烷基，（ｆ）低级链烷酰氧基－低级烷基，（ｇ）任意地带有卤素取代基的低级烷氧基，（ｈ）卤素取代的低级烷基，（ｉ）羧基取代的低级烷基，（ｊ）低级烷氧羰基，（ｋ）低级链烯氧基，（ｌ）苯基－低级烷氧基，（ｍ）环烷氧基，（ｎ）苯基，（ｏ）苯氧基，（ｐ）羟基，（ｑ）低级烷硫基，（ｒ）低级链烯基，或（ｓ）任意地带有低级烷基取代基的氨基；Ｒ↑［６］是下式基团：（１）－ＣＯ－ＣＨ＝ＣＲ↑［１１ｂ］－（ＣＯ）↓［ｐ］－Ｒ↑［１１ ａ］或（２）－ＣＯ－Ｃ≡Ｃ－ＣＯＲ↑［１４］ｐ是０或１；Ｒ↑［１１ｂ］是氢原子或低级烷基；Ｒ↑［１１ａ］是羟基、低级烷氧基或含有１－４个选自氮、氧或硫原子杂原子作为环原子的５－至１０－元单环或双环、饱和或不饱和杂环基，所述杂环基 可任意地带有１－３个选自下列的取代基：（ｉ）低级烷基，（ｉｉ）下式基团：－（Ｂ）↓［ｌ］－ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］（其中ｌ如...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：森丰树，富永道明，田房不二男，泳和良，阿部薰，中矢贤治，竹村勋，莜原友一，棚田喜久，山内孝仁，
申请(专利权)人：大塚制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]