用于阴道干燥的局部激素疗法的单位盖仑制剂制造技术

一种局部，基本上是非全身性的，治疗阴道干燥，特别是绝经期妇女的阴道干燥的药物，其特征在于为单位盖仑制剂，它含有在亲脂剂的溶液或悬浮液中的选自１７β－雌二醇及其盐的天然雌激素，雌激素含量相当于最多１５微克，优选地低于１０微克的１７β－雌二醇的等同单位剂量，亲水性的形成凝胶的生物粘合剂、适合于亲脂剂的凝胶剂和水可分散剂。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及局部(基本上是非全身)治疗阴道干燥的药物。已知有阴道干燥，特别是绝经期妇女阴道干燥的问题交媾困难，会导致泌尿器功能产生问题的泌尿生殖器的萎缩，以及由于菌丛形成不足产生的感染危险。本专利技术的一个目的是提供适合非全身治疗的药物，从而区分于激素经口、经皮肤或阴道内给药的替代的激素疗法。相对比的是，欧洲专利EP-A-0103995和美国专利US-A-5019395揭示了用于一般激素疗法的盖仑制剂，其中组合物含高剂量的活性物质，各自含4wt％-15wt％和0.1wt％-8wt％药物。更具体的是，本专利技术的药物形式上不同于含高剂量雌激素的阴道给药的替代激素疗法药物，如阴道霜剂、片剂、或栓剂。这样的情况有这样的优点阴道给药时的全身通道优于口服给药时的，主要是因为阴道给药时没有雌激素的代谢。相对比的是，本专利技术旨在提供局部治疗方法，以使直接使用天然的雌激素，特别是17β-雌二醇的全身通道最小或为0，从而通过避免某些病人产生的继发性全身影响，特别是避免子宫内膜增生来减轻局部问题。人们已提出了该类型的局部治疗，例如以阴道圆环的形式，所述的阴道圆环含有雌激素，它能通过环的多孔膜扩散，这样能在长时期里持续释放。但是，通常所有的阴道内用器具，如这类环具有需要有非降解的异体存在于器官内，并需要插入和除去的操作的缺点。人们也提出了将含有17β-雌二醇的盖仑制剂以阴道片的形式每天给药以用作这类的局部治疗。这类片剂含有包括诸如纤维素聚合物的赋形剂的基质，所述的纤维素聚合物会吸收阴道内残留的潮气以浸润含活性物质的基质，并随后逐渐释放。但是，由于它们特定的盖仑形式，这类片剂的剂量必须相对较高才能得到所需的结果，典型的是每片中17β-雌二醇的剂量为25微克(一片相当于一个单位剂量)以得到所需的阴道粘膜在细胞学、组织学和临床方面的改善。由于剂量相对较高，在临床研究中某些病人子宫内膜增生，这表明有17β-雌二醇的全身通道具体参见C.Fielding等“在为妇女子宫脱垂阴道手术用雌二醇进行术前治疗的随机双盲试验”Maturitas，1992，15，241-149。本专利技术的一个目的是提供具有特定盖仑制剂的上述类型的药物，它能使17β-雌二醇的剂量减低，以避免全身通道，尽管阴道粘膜对雌激素极其敏感，同时该制剂也能确保令人满意的营养的效果。根据本专利技术，该药物的特征在于是单位盖仑制剂，它含有在亲脂剂的溶液或悬浮液中的选自17β-雌二醇及其盐的天然雌激素，雌激素含量相当于最多15微克，优选地低于10微克的17β-雌二醇的等同单位剂量，一种亲水性的形成凝胶的生物粘合剂、一种适合于亲脂剂的凝胶剂和水可分散剂。与阴道分泌物相反，亲水的生物粘合剂凝胶和水可分散剂的存在会导致盖仑制剂乳化，这使活性物质在乳化的赋形剂和所接触的阴道粘膜之间直接、主动地扩散。亲水性凝胶剂的生物粘合性质(或更精确的是粘膜粘合性质)使轻轻流动的乳剂能粘附在粘膜上，这样保证了长期停滞。该长期停滞可使用药次数减少，从而可每天仅使用一次，或使用频率更少(特别是在维持时期)。雌激素，优选的是微细化的雌激素可以游离形式或载体形式在盖仑制剂中存在，特别是在诸如超分子生物载体的毫微(十亿分之一)颗粒形式载体中胶囊化。在第一技术方案中，药物为胶囊形式，包括含明胶的硬质或软质的固体外壳和含亲脂剂、雌激素在溶液或在悬浮液中的非水性液体或半液体，亲水性的凝胶形成生物粘合剂，适合于亲脂剂的凝胶剂以及水可分散剂的内相。胶囊可为硬胶囊，或优选的是软胶囊，即外壳含甘油，优选的是下列情况●亲脂剂选自液体甘油三酯；●亲水性形成凝胶的生物粘合剂选自羧乙烯基酸、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、明胶、黄原胶、瓜耳胶、硅酸铝及其混合物；●适合于亲脂剂的凝胶剂是疏水的胶体二氧化硅；●水可分散剂选自聚乙二醇、聚乙二醇7-甘油基可可酸酯(cocoate)及其混合物；●内相的组合物是游离或载体化微细化的17β-雌二醇2.5-15微克；羟丙基纤维素120毫克；疏水胶体二氧化硅50毫克-80毫克；聚乙二醇7-甘油基-可可酸酯400毫克；液体甘油三酯适量到1600毫克。在另一个技术方案中，药物为缓释阴道栓剂，它包括非水性的硬固体或半-软固体均相，它含有含亲水形成凝胶的生物粘合剂、适合于亲脂剂的凝胶剂和水可分散剂。在此情况下，优选的是●亲脂剂选自熔点为约35℃的固体甘油三酯、巴西蜡棕榈、可可白脱或它们的混合物；●亲水性的形成凝胶的生物粘合剂选自羧乙烯基酸、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、明胶、黄原胶、瓜耳胶、硅酸铝和它们的混合物；●适合亲脂剂的凝胶剂是疏水的胶体二氧化硅；●水可分散剂选自聚乙二醇和它们的混合物；●组合物是游离或载体化微细化的17β-雌二醇2.5微克到15微克；羟丙基纤维素80毫克；疏水的胶体二氧化硅5毫克-60毫克；聚乙二醇50毫克-200毫克；羧乙烯基酸8毫克；固体甘油三酯适量到1600毫克。上述的两种情况的制剂有许多优点●它们的耐受性很好，稳定并为盖仑制剂所接受；●它们的生物吸附性可最大程度地防止流动；●它们保证载体与活性物质之间相配伍；●它们鼓励含活性物质的载体与阴道分泌物进行乳化，以提供一些亲水特征。下面将用各种制剂的例子更详尽地揭示本专利技术的不同方面。活性物质的选择选自17β-雌二醇、它的盐和它的衍生物的雌激素被选择作为本专利技术的药物。该组包括具有下列化学结构通式的化合物组 其中R＝H时，化合物是17β-雌二醇，它是由育龄妇女的卵巢产生的天然生理激素，缺乏该物质会产生绝经期病人所经历的问题。17β-雌二醇是生理上的雌激素激动剂。它在外阴粘膜中的营养作用已被认同，并已被广泛地揭示，使用17β-雌二醇使组织学功能和临床问题有可逆性。雌二醇及其衍生物(盐)降低了阴道的pH，增加了经阴道的电位差、阴道的分泌物量和局部血流量。对于妇女，在阴道的上皮已发现了具有雌二醇亲和力很高的受体。它们对放射标记的雌激素的亲和力接近于算得的子宫肌层中的受体的亲和力，但数目较少。这些受体的特征在于对于下列化合物具有递减的亲和力17β-雌二醇＞雌三醇＞雌酮。但是，虽然已证明17β-雌二醇是单纯的激动剂，它的天然代谢物雌三醇的特征属于部分激动剂性质，甚至有些拮抗性质。对天然的雌激素会产生拮抗作用。因此用17β-雌二醇治疗时在内源性雌激素存在下具有加成作用，但用雌三醇治疗具有对内源性雌二醇产生拮抗影响的缺点。此外，由于其固有活性比17β-雌二醇低，已证明雌三醇的活性较差(一些作者通过它的中心受体的分解速度较快来解释该现象)。由于部分激动剂的活性比完全激动剂的活性更依赖于受体的数目，这两种雌激素化合物的活性差异由于阴道组织中受体比子宫肌层中的受体少而更为明显。总之，由于17β-雌二醇对阴道雌激素受体的亲和力高，特别是它们是完全的激动剂活性特征，故选择天然雌激素比选择雌三醇能得到更好的局部营养作用。相同的评论也适用于雌三醇的前体-雌酮和雌二醇合成的衍生物，如雌二醇的二醚氧化物普罗雌烯(promestriene DCI)。剂量选择必须选择剂量以减轻局部问题并防止经阴道的最大程度地吸收。通过相当于一个单位剂量(每天单次给药，或更少的频率给药)选择剂量为10微克的17β-雌二醇可达到这些目的。当17β-雌二醇以该剂量、微细化游离形式存在时，只观察到轻本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：C·梅尼昂，
申请(专利权)人：伊诺托拉实验室，
类型：发明
国别省市：