乳酸的丁酸酯前药制造技术

式Ⅰ的丁酸酯前药： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ａ和Ｄ独立选自氢、碳环烷氧基烷基或Ｃ（１－４）直链或支链烷基，Ｃ（２－４）直链或支链链烯基或链炔基，其可独立地被羟基、烷氧基、羧基烷基、烷酰胺基、芳酰胺基、杂环酰胺基、芳烷基酰胺基、杂环烷基酰氨基、烷氧基羰氨基、链烯氧羰氨基、碳环氧羰氨基、杂环氧羰氨基、碳环烷氧羰氨基、杂环烷氧羰氨基、烷氧基烷氧基羰氨基、氨基、酰胺基、羧基、硫羟基、硫烷基、硫苯基、芳基、和杂环基取代；条件是Ａ和Ｄ不能同时为氢； Ｒ为Ｏ，ＮＨ，ＮＣ（１－５）直链或支链烷基或ＮＣ（２－５）直链或支链链烯基，任何一个可任意地被碳环或杂环基团取代； Ｚ为氢，Ｃ（１－４）直链或支链烷基，Ｃ（２－４）直链或支链链烯基或链炔基，碳环或杂环，任何一个可任意地被１或２个独立选自Ｃ（１－３）烷基，Ｃ（２－３）链烯基或链炔基，烷氧基，链烯氧基，链炔氧基，酰胺基，硫烷基，碳环或杂环基团取代；并且 每一个立体碳可以Ｒ或Ｓ构型存在； 条件是所述的化合物不是 ＊＊＊。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及衍生自乳酸的丁酸酯前药、其药物组合物以及单独或与其它药物一起联合使用它们用来增加患者体内γ-珠蛋白及胎儿血红蛋白的方法。这些化合物、药物组合物及方法在治疗β-血红蛋白病，包括镰形红细胞综合症以及β-地中海贫血综合症方面特别有效。另外，本专利技术还涉及单独或与其它药物一起联合使用这些前药，刺激细胞分化，其结果可防止噁性细胞的增殖。这些方法在治疗癌症，特别是噁性血液失调方面非常有用。β-血红蛋白病是β-珠蛋白生物合成的遗传失调中的一组病变。尽管人们进行了许多努力寻找各种各样的治疗方案，但是用于这些衰弱性疾病的可行的临床治疗方法仍然很少。各种治疗方法被应用于β-血红蛋白病的治疗，但每种方法均以失败告终。见G.P.Rogers等人所著“Current and Future Strategies for theManagement of Hemoglobinopathies and Thalassemia＂，Hematology1994，Education Program American Society of Hematology，pp.9-20(1994)。尽管化疗制剂羟基脲可刺激胎儿血红蛋白的生成并可降低镰形细胞贫血患者体内的镰形危象，但由于具有骨髓中毒性和致癌的危险性，使得它在单一治疗方面的用途被严重地限制了。潜在的长期致癌性亦是以5-氮胞苷为基础的治疗方法的一个缺点。红细胞输血将病人暴露于大范围的感染病毒制剂和同种免疫的潜在危险中。对于大多数病人来说，骨髓移植并不是一个轻易能办得到的选择。以红细胞生成素为基础的治疗已被证明不适用于大多数患者。诸如此类的缺点和不足限制了这类制剂或方法的长期应用。从包括许多患有镰形细胞疾病的病人的多中心研究中已经清楚地看到，胎儿血红蛋白水平的提高与镰形细胞危象的低发和较长的存活时间有关。因此，在为了避免β-血红蛋白病常规治疗不足的努力中，治疗方法集中于提高胎儿血红蛋白的生成。作为一种治疗方法，最近的临床实验采用了丁酸酯同类物，包括精氨酸丁酸酯和异丁酰胺，用来刺激胎儿血红蛋白的生成[S.Perrine等人，＂A Short Term Trial of Butyrate to Stimulate Fetal-Globin-GeneExpression in the β-globin Disorders＂，N.Eng.J.Med.，328，pp.81-86(1993)；S.P.Perrine等人，＂Isobutyramide，an Orally BioavailableButyrate Analogue，Simulates Fetal Globin Gene Expression In Vitro andIn Vivo＂，British J.Hasematology，88，pp.555-61(1994)；A.F.Collins等人，＂Oral Sodium Phenylbutyrate Therapy in HomozygousThalassemiaA Clinical Trail＂，Blood，85，pp.43-49(1995)。通过对体外丁酸诱导细胞分化的观察，证明该化合物通过诱导细胞分化，从而对白血病患者具有可靠的治疗作用。除了治疗β-血红蛋白病方面的用途外，丁酸酯衍生物如精氨酸丁酸酯、丁酸的精氨酸盐在小鼠体内已显示出抗肿瘤和抗白血病作用。尽管丁酸酯盐与常规的化疗制剂相比具有较低的毒性，但由于它们的体内半衰期较短，因此在临床应用时具有潜在的障碍。这些制剂的迅速清除使得输送和保持较高的血浆丁酸酯水平变为不可能，上述丁酸酯需要通过静脉注射给药。使用丁酸酯盐的另一个潜在障碍是盐的过量和其生理学后遗症。鉴于这些观察，各种丁酸前药被用于β-血红蛋白病和白血病分化治疗。这类前药包括三丁酸甘油酯和衍生自单糖化物的正丁酸单-和聚酯。由于诸如半衰期短、生物利用度低、Cmax低或缺乏有效的口服运送能力等因素，已证明这些前药在用于治疗时是无用的。另外一些前药，如AN-9和AN-10将引起代谢，在患者体内产生甲醛，导致毒性作用。迄今为止，在β-血红蛋白病的治疗中，没有证明常规方法和治疗制剂对所有患者是安全和有效的。对于以肿瘤，肿瘤发生或噁性细胞生长，或者噁性血液失调为特征的其它疾病来说，情况也是一样的。因此有必要去开发比上述常规方法和制剂更具优势并克服了它们缺点的新药物，从而为这些靶疾病提供有效的治疗。本专利技术通过提供乳酸的丁酸酯前药和包含它们的药物组合物解决了上述问题。这些丁酸酯前药具有好的生物利用度、有效的口服运送能力、好的半衰期及出人意料高的Cmax。当给予患者这些组合物时，其中的丁酸酯前药比原来的丁酸酯前药更有效地释放丁酸酯。因此与原来的丁酸酯前药相比，相对于所给的前药量而言，其可产生较高的血浆丁酸酯水平。从这些前药释放出的丁酸酯增加了γ-珠蛋白的合成以及红细胞的水合作用，并刺激了细胞分化。增加的γ-珠蛋白的合成引起了胎儿血红蛋白的形成，后者反过来增加了红细胞的携氧能力，并可预防镰形疾病。增加的红细胞的水合作用亦可预防镰形疾病。这一系列过程的最终结果是增加了红细胞的存活。这使得本专利技术药物组合物就治疗方法而言，在治疗β-血红蛋白病，包括镰形红细胞综合症以及β-地中海贫血综合症方面特别有效。另外，本专利技术化合物丁酸酯前药刺激细胞分化的能力对于噁性细胞而言，尤其是噁性造血细胞具有抗增殖的作用。因此本专利技术化合物和药物组合物可用于治疗癌症，尤其是噁性血液失调。由于可用较低剂量的所提供的前药对患者进行治疗，以取得所需的血清丁酸酯浓度，前药中与非丁酸酯部分有关的毒性可以忽略不计。所有这些特征为患有β-血红蛋白病和癌症的病人所经常采用的慢性治疗方案提供了方便。同时，也为按照这些治疗方案进行治疗的患者提供了给药剂量方案上的方便。因此，本专利技术的方法和组合物未被各种副作用所困扰，而这些副作用通常是常规治疗方案的典型特征。附图说明图1描绘了在给予个体猴子各种剂量的化合物IIIc后，血浆丁酸浓度随时间的变化过程。下列定义在申请中通篇使用。这里所用的术语“烷基”单独或与任何其它术语合用代表含有指定数目碳原子的直链或支链脂肪烃基团，或不指定数目，较好的是含有1-10个碳原子的直链或支链脂肪烃基团，其可含有一或多个不饱和键。烷基基团的实例包括(但不限于)甲基、乙基、异丙基、丁基、戊基等。这里所用的术语“烷基”也包括如下定义的术语“链烯基”和“链炔基”。术语“链烯基”单独或与其它术语合用代表含有2-10个，较好的是含有2-6个碳原子的直链或支链链烯基基团。链烯基基团的实例包括(但不限于)乙烯基、烯丙基、E-丙烯基、Z-丙烯基、E，E-己二烯基、E，Z-己二烯基、Z，Z-己二烯基等。术语“链炔基”单独或与其它术语合用代表含有2-10个，较好的是含有2-6个碳原子的直链或支链链炔基基团。链炔基基团的实例包括(但不限于)乙炔基、2-丙炔基、丙炔基、丁炔基、1，4-己二炔基、癸炔基等。这里所用的术语“链炔基”也代表含有碳-碳双键及碳-碳三键的基团，如Z-戊-2-烯-4炔。术语“碳环基”单独或与其它术语合用代表碳环基基团，它可以是饱和的，部分未饱和的或芳香的，含有特定数目的碳原子，较好的是含有3-14个碳本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：R·D·藤格，B·李，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：