下式化合物，或其任一种对映体或它们的任何混合物，它们的可药用加成盐或其Ｎ－氧化物： ＊＊＊ 其中 Ｘ和Ｙ一起形成＝Ｏ，＝Ｓ，＝ＮＯＲ↑［２］，＝ＣＲ↑［３］Ｒ↑［４］，＝Ｎ－ＣＮ，＝Ｎ－ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－，或－Ｗ′－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－Ｗ″－，或Ｘ与Ｙ之一代表氢，而另一个代表－ＯＲ↑［５］，－ＳＲ↑［５］，或－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］； Ｚ代表氢，－ＣＯＯＲ↑［９］； Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地代表氢，卤素，烷基，环烷基，环烷基烷基，链烯基，炔基，烷氧基，芳基，芳烷基，或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－ＣＯＯＲ↑［２］； Ｒ↑［２］，Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］独立地代表氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，链烯基，炔基，芳基，或芳烷基，－ＣＯ－烷基，或－ＳＯ↓［２］－烷基； Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］独立地代表氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，链烯基，炔基，芳基，或芳烷基； Ｒ↑［９］代表烷基，链烯基或炔基； Ｒ↑［１］代表烷基，链烯基，炔基，芳基，或芳烷基； 其中所述芳基可以被选自如下的取代基取代一次或多次：卤素，ＣＦ↓［３］，ＣＮ，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基和硝基； Ｗ′和Ｗ″各自独立地代表Ｏ或Ｓ； ｎ为１，２，３，或４； ｍ为２，３，４，或５； ｐ为１，２，３，４，或５；和 ｑ为０，１，２，３，或４。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的稠合莨菪烷衍生物，它们为单胺神经递质，即多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素，重摄取抑制剂。具体讲，本专利技术涉及可用作强有效5-羟色胺重摄取抑制剂的新稠合莨菪烷衍生物，因而它们可用于治疗对5-羟色胺的抑制敏感的病症或疾病，如抑郁症及相关病症，强迫观念与行为障碍，恐慌病，记忆缺损(memory deflicit)，注意力不集中的过度反应症，肥胖，焦虑和饮食障碍。大脑中包括众多彼此通过化学信使相互连通的神经元。每一种神经元产生称作神经递质的神经化学品；这些神经递质作用在神经元的细胞膜的位点上，这些位点称作受体。一组称作单胺神经递质的神经递质包括多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素。单胺神经递质释放到突触间隙来刺激突触后受体活性。单胺神经递质的去除(或灭活)主要通过重摄取到突触前末端的机理发生。通过抑制重摄取能够提高单胺神经递质的生理活性。目前在抗抑郁症治疗中采用去甲肾上腺素和5-羟色胺重摄取抑制剂作为药物(去甲丙咪嗪，去甲替林和普罗替林为去甲肾上腺素重摄取抑制剂，而丙咪嗪和阿米替林则为混合型5-羟色胺重摄取和去甲肾上腺素重摄取抑制剂)。多数情感性疾病的病理生理学还不清楚，但几种神经递质已经暗示了大多数抑郁症的病理生理学。然而，一系列临床前和临床后的结果表明，增强5-羟色胺介导的神经传递可能降低抗抑郁症治疗中最新和最广泛使用的下述药物的治疗效果氟苯氧丙胺，氰酞氟苯胺和氟苯哌苯醚。不良的5-羟色胺重摄取抑制剂在数分钟内抑制5-羟色胺转运蛋白，但它们的整体抗抑郁效果只能在治疗三至四周后观察到(这表明，重摄取抑制本身并不引起抗抑郁响应)，而且进一步的适合性变化会降低和/或影响它们的治疗效果。抗抑郁作用的延迟发作被认为是目前所用的单胺重摄取抑制剂的严重缺点。本专利技术化合物为强有效的5-羟色胺(5-HT)重摄取抑制剂。本专利技术化合物还具有去甲肾上腺素和多巴胺重摄取抑制活性，而且本专利技术化合物对5-羟色胺重摄取和去甲肾上腺素重摄取抑制活性强于对多巴胺重摄取的抑制活性，参见下表所述。强多巴胺重摄取抑制活性目前被认为具有不良的中枢刺激作用危险性。另一方面，对mesolimbic多巴胺系统的激活作用目前被认为构成了目前通过增强内源应答系统机理进行抗抑郁治疗的起始机理。因此，具有强5-羟色胺重摄取抑制活性并兼有充分平衡的中等多巴胺重摄取抑制活性的化合物可提供能抗抑郁作用迅速发作的药剂。业已证明大脑的血清素能性神经系统能影响各种生理功能，本专利技术化合物被预测具有治疗哺乳动物(包括人)中与该神经系统有关的各种病症的能力，这些病症如饮食障碍，抑郁症，强迫观念与行为障碍，恐慌病，酒精中毒性痛，记忆缺损(memory deflicit)和焦虑。因此，本专利技术还提供了治疗患有与减弱的5-羟色胺神经传递有关的严重病症的的哺乳动物方法。这些疾病中包括抑郁症及其相关病症如假性痴呆或Ganser综合症，偏头痛，食欲过剩，肥胖，经前期综合症或后黄体相综合症，酒精中毒，烟草滥用，恐慌病，焦虑，脑外伤后综合症，记忆丧失，老年性痴呆，社会恐怖症，注意力不集中的过度反应症，慢性疲劳综合症，早泄，勃起困难，神经性厌食症，睡眠失调，孤独症，哑症，或拔毛发瘾。另外，具有多巴胺重摄取抑制活性的化合物还被认为可用于治疗帕金森氏病，抑郁症，肥胖，发作性睡病，药瘾或药物滥用，注意力不集中的过度反应症和早老性痴呆。多巴胺重摄取抑制剂能够通过多巴胺神经元间接增强乙酰胆碱的释放，因而可用于治疗如Alzheimer病和早老性痴呆的记忆缺损，以及慢性疲劳综合症。去甲肾上腺素重摄取抑制剂被认为可用于增强注意力，变化，唤醒，警觉以及用于治疗抑郁症。本专利技术的目的是提供用作单胺神经递质重摄取抑制剂的新的稠合莨菪烷衍生物。更具体讲，本专利技术的目的是提供可用于治疗下述病症的强有效5-羟色胺重摄取抑制剂抑郁症及相关疾病，强迫观念与行为障碍，恐慌病，记忆缺损(memory deflicit)，注意力不集中的过度反应症，肥胖，焦虑和饮食障碍。本专利技术的另一目的是提供新的包含新的稠合莨菪烷衍生物的药物组合物，它们可用于治疗应答本专利技术化合物的单胺神经递质重摄取抑制活性的疾病或病症。本专利技术的再一目的是提供一种治疗应答抑制单胺神经递质重摄取(特别是5-羟色胺重摄取)的疾病或病症的方法，这些疾病或病症如抑郁症及其相关病症，强迫观念与行为障碍，恐慌病，记忆缺损(memorydeflicit)，注意力不集中的过度反应症，肥胖，焦虑和饮食障碍。对本领域技术人员而言，本专利技术的其它目的在下文中是显而易见的。因此，本专利技术尤其包括下述单独或组合的各个方面下式化合物或其任一种对映体或它们的任何混合物，它们的可药用加成盐或其N-氧化物 其中X和Y一起形成＝O，＝S，＝NOR2，＝CR3R4，＝N-CN，＝N-NR7R8，-(CH2)m-，或-W′-(CH2)p-W″-，或X与Y之一代表氢，而另一个代表-OR5，-SR5，或-NR5R6；Z代表氢，-COOR9；R3和R4独立地代表氢，卤素，烷基，环烷基，环烷基烷基，链烯基，炔基，烷氧基，芳基，芳烷基，或-(CH2)q-COOR2；R2，R5和R6独立地代表氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，链烯基，炔基，芳基，或芳烷基，-CO-烷基，或-SO2-烷基；R7和R8独立地代表氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，链烯基，炔基，芳基，或芳烷基；R9代表烷基，链烯基或炔基；R1代表烷基，链烯基，炔基，芳基，或芳烷基；其中所述芳基可以被选自如下的取代基取代一次或多次卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，氨基和硝基；W′和W″各自独立地代表O或S；n为1，2，3，或4；m为2，3，4，或5；p为1，2，3，4，或5；和q为0，1，2，3，或4；如上所述的化合物，这些化合物选自(1S，2S，4S，7R)-2-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂三环十一烷-11-酮，(1S，2S，4S，7R)-2-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂三环十一烷-11-醇，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环癸-5-酮，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环癸-5-酮O-甲基肟，(1S，2S，4S，7R)-2-(4-氯苯基)-8-氮杂三环十一烷-11-酮，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环癸-5-醇，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环癸-5-基乙酸酯(盐)，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环癸-5-基甲烷磺酸酯(盐)(methane sulphate)，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-5-甲氧基-7-氮杂三环癸烷，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-5-乙氧基-7-氮杂三环癸烷，(1S，3S，4S，8R)-3-(4-氯苯基)-7-氮杂三环癸-5-酮，(1S，3S，4S，8R)-3-(4-氯苯基)-7-氮杂三环癸-5-醇，(1S，3S，4S，8R)-3-(4-氯苯基)-5-乙氧基-7-氮杂三环癸烷，(1S，3S，4S，8R)-3-(3，4-二氯苯基)-7-氮杂三环癸-5-酮O-苄基肟，(1S，3S，4S，本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：J·谢尔克鲁格，G·M·奥尔森，E·Φ·尼尔森，B·H·达尔，L·H·詹森，
申请(专利权)人：纽罗研究公司，
类型：发明
国别省市：
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