含红细胞生成素和铁制剂的药物联合制剂制造技术

一种药物联合制剂，含有２０００－７０００单位ＥＰＯ和含１－２０ｍｇ当量铁离子的生理可耐受铁制剂。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含红细胞生成素和铁制剂的药物联合制剂。这些制剂尤其可用于治疗贫血或血液透析患者。本专利技术旨在含2000-7000单位重组人红细胞生成素(rhEPO)和含1-20mg当量铁离子的生理可耐受铁制剂的药物联合制剂，其中所述rhEPO和所述铁制剂可以单独给药的形式或以整体给药的形式存在。重组红细胞生成素在治疗患贫血，尤其是输血诱发的贫血的血液透析患者中的用途是公知的。在世界范围内，贫血是第二种高发慢性病。由骨髓中红细胞生成素的减少或者由铁再利用性疾病而引起的贫血中，红细胞再生减少是主要特征。红细胞再生每日下降约1％，仅1-3周后即可临床检测到贫血。正常红细胞生成所需的每日铁量为25mg。其中仅有1mg来源于食物，通常主要是通过再利用老化红细胞退化后血红蛋白的铁来满足。在慢性疾病中，从网状细胞释放的铁大大减少。铁保留在网状内皮系统就不能再被红细胞生成所利用。因此，也称之为“内在性铁缺乏”，从而使正常补偿机制不完全。在贫血中典型的是补偿贫血所需的网状细胞减少和红细胞生成增加缺乏。红细胞生成素的分泌减少或活性减低或许是另一种病理因素。例如，铁代谢的明显变化是转铁蛋白形成的补偿性增加。因此，基本病症是铁从铁储库(网状内皮细胞中)向血浆中(以及由此向红细胞系中)的释放减少，故不能引发正常的补偿机制。在治疗中，施用重组红细胞生成素可明显增加红细胞数。在临床化学中，测定血清铁蛋白的浓度以诊断贫血和铁代谢性疾病。除慢性贫血外，在真正缺铁的情况下，铁蛋白不增加(在绝大多数情况下，它仍保持低于90-95ng/ml)。当还存在感染、发炎或恶性疾病的临床信号时，该值表示铁缺乏和慢性疾病伴随的贫血。由于在该类疾病中，血清铁蛋白也对急性期(acute phase)蛋白产生反应，所以可改进红细胞铁蛋白的诊断应用。在男性机体的总铁量为约3.5g，而女性则为约2.5g。铁发现于活性代谢和贮存室中。一名男性的活性储库中，平均分布在血红蛋白中的铁有2100mg、在肌红蛋白中有200mg、在组织酶中有150mg(血红素和非血红素)和在铁转运室中有3mg。在组织中，铁以铁蛋白(700mg)和血铁黄蛋白(300mg)的形式贮存于胞内。有一种铁生物利用度方面的病生理疾病，会减少铁在体内的吸收。其中，通过食物每日可得到的量为约10mg，但只有1mg被成人吸收。在铁缺乏的情况下，再吸收增加，但很少超过5-6mg(除非另外补充铁)。铁再吸收的确切机理尚不清楚。主要由肠粘膜细胞进行调节。粘膜的主要信号似乎标志着机体的总铁含量。据证实，血清铁蛋白的浓度与吸收的铁量成反比。通过肠粘膜细胞，铁转变为铁蛋白。该铁转运蛋白具有两个铁结合位点。它是在肝合成的。因此，有机理说铁是通过细胞(如肠粘膜细胞、巨噬细胞)摄取并释放到成红细胞、胎盘细胞或肝细胞的特异性膜受体上。通过细胞内吞作用，转铁蛋白/铁受体配合物进入红细胞前体细胞，铁在该前体细胞进入线粒体。至此，铁与原卟啉生成血。红细胞生成非必需的铁通过转铁蛋白转运到两类储库中。最重要的储库是铁蛋白。这是一类包封铁核心的异质蛋白。它是可溶性的并代表了肝(肝细胞)、骨髓、脾(巨噬细胞)、红细胞和血清中活性贮存形式(约100ng/ml)。组织铁蛋白库是高度不稳定的，在需要铁的时候可迅速地被利用。循环血清铁蛋白来源于网状内皮系统，其循环浓度与机体总铁量相对应(每ng/ml对应于8mg储备铁)。在血液透析患者中，发现使用rhEPO治疗的患者的铁需求相当令人满意。由于EPO仅在机体相应的铁储库贮存尽可能满的时候才能发挥最佳作用，因此对这些患者通常还采用其它的铁疗法。至今，为尽可能地填充铁储库，还经常施用高剂量的铁制剂。但是过量的铁制剂也会对患者产生有害副作用。尤其是由于铁离子的极端毒性，从生理学上讲，静脉应用铁制剂也不安全。在患者已知是过敏，如哮喘的情况下，甚至通常建议不使用某些铁制剂。可通过测定铁蛋白和通过测定转铁蛋白饱和度估计铁储库的填充水平(M.Wick，W，Pingerra，P.Lehmann，“Eisenstoffwechsel，Diagnose und Rherapie derAnamien”，pp.5-14，38-55，65-80，94-98，third advanced edition，September 1996，Springer Verlag，Vienna，New York)，其中所述转铁蛋白饱和度表示从储库向骨髓的铁流，而血清铁蛋白值是贮存铁的量度。当血清铁蛋白＞150μg/l并且转铁蛋白饱和度＞20％时，铁储库被认为是“填满”的。P.Grutamacher等在临床肾病学，第38卷，第1期，1992，第92-97页中描述了在这些条件下可设想的对EPO治疗的最大反应。目前，在采用EPO治疗的透析患者的铁疗法中有“校正期”和“维持期”的说法。在校正期期间，为尽可能快速地重新补充铁储库，铁制剂可以尽量高的剂量施用。适宜铁制剂的应用可方便地通过静脉快速浓注的方式产生作用。然后，在维持期期间采用较低铁剂量“维持填满”铁储库。在该阶段，适宜铁制剂的应用不象快速浓注那样产生作用，而是以普通输液制剂或通过口服给药形式产生作用。采用rhEPO治疗的血液透析患者的铁需求无论在校正期或维持期均相当令人满意。在校正期期间，为合成1g/dl血红蛋白需150mg铁(由内源性铁储库释放或必须外源提供)。同样，在维持期期间，由于血液透析患者的每次治疗都会丧失少量的血，因此铁的需求增加。估计经过一年时间所丧失的铁约为1000mg铁(3mg/天)。长此以往，这种丧失只能通过外源途径来平衡。为此，一般采用口服或静脉给药形式。由于口服铁再吸收仅为约1mg/天，在极端情况下(口服给药约300mg Fe(III)/天)也不超过3mg/天，因此优选静脉应用较大量的铁。目前，德国药品市场上有两种通过静脉途径应用的铁制剂。它们是“ferrlecit”和“ferrum vitis”药品。Ferrlecit是葡糖酸铁(III)配合物，而“ferrum vitis”是氢氧化铁(III)糖配合物。的确，由于静脉、皮下途径安全，注射不受因患者的其它因素而产生作用，在血液透析治疗期间采用静脉、皮下施用铁(III)确实可相对缓和避免高剂量、长期口服铁治疗的多种问题。近年来，基于相对较少副作用的给药形式，采用“ferrlecit”和“ferrum vitis”的该方法越来越被广泛使用。然而同时也指出了在自体输血中与ferrlecit疗法有关的某些副作用，并且胃肠外ferrlecit疗法的标示范围也受到严格限制。引人注意的是，该方法可能引起循环反应，甚至虚脱和可发生过敏反应。另外，所允许使用的每日最大剂量为2个5ml的安瓿瓶，相当于125mg铁。由于施用任何药物均须考虑副作用，因此静脉给药任何一种铁制剂并不常见，当不得不相对快速地注射大剂量时更是如此。此外，如果铁剂量太高或未与EPO剂量的进行最适平衡而进行了给药，静脉给药铁制剂还可引起急性反应。显然，必须施用于EPO治疗的透析患者的高剂量铁是不利的。这增加了心肌梗塞的危险，也明显增加了发展为铁性肝硬化的危险。在透析患者的治疗中，铁的充足补充以及测定铁缺乏的适宜方法具有明显治疗意义，因为铁利用不充分是EP本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：P·勒曼，
申请(专利权)人：罗赫诊断器材股份有限公司，
类型：发明
国别省市：