五取代胍的新合成法制造技术

本发明专利技术涉及位阻五取代胍的新合成法，在该方法中（１ａ）将异氰酸酯与二取代胺反应或（１ｂ）将脲与２摩尔单取代胺反应形成三取代脲，接着用活化剂处理三取代脲，然后在碱存在下与第二个二取代胺反应。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
本专利技术涉及位阻五取代胍的新合成法，该方法首先将异氰酸酯与二取代胺反应或将脲与2摩尔单取代胺反应然后再与二取代胺反应以形成三取代脲，接着用活性剂处理然后在碱存在下与第二个二取代胺反应。尽管本专利技术的方法可以在一釜法中进行，但可以分离出三取代脲。五取代胍是用作农业化学品和药品或用作制备该用途的试剂中间体的重要试剂。这些试剂包括尿烷，聚氨基甲酸酯，和保护的异氰酸酯。Broderick和Broderick在《德国化学会志》(Chem.Ber.)1961，94，2278中发表的方法是最广泛地被用于在磷酰氯存在下通过将四取代脲与单取代胺反应制备取代胍的方法。接着Barton等在《英国化学会志》，Perkin Trans.I 1982，第2085-2090页，Mark在US4358613，和Barton等在US4471137中对高位阻的胍说明了制备五取代胍的不同方法。但是，这些方法具体公开了四取代脲中间体和需要光气活性剂。胺与脲交换制备其他脲是公知的。马奇的书，《(高等有机化学》(第三版，1985)，第376页提供了许多这种交换法，这些方法被用于制备单取代或双取代脲。但是，其中没有提到用脲交换方法制备三取代脲。被马奇引用的有机合成实例如下马奇(802页)还引用了“化学会综述(Chem.Soc.Rev.)”第4卷，231-250(1975)的内容，即通过常规的化学方法由异氰酸酯和胺的反应合成单取代、双取代和三取代脲的方法。该反应可以用下式表示RHouben-weyl出版的Methoden Der Organischen Chemie简编第4版第8卷第157页(1952或1954)公开了三取代脲的合成，但其仅仅通过异氰酸酯与二烷基胺的反应。在该参考文献中确实讨论了通过脲交换的脲制备(第151页)，但是仅仅报道了单取代和双取代脲。该交换反应的机理图列于该文献的第151页。Houben-weyl出版的Methoden Der Organischen Chemie增刊第E-4卷第340页(1983)描述了通过氨基甲酰氯与仲胺的反应制备三取代脲的方法，该方法表示如下在该增刊的343页中说明通过脲交换的三烷基脲的制备，其表示如下 尽管在二甲苯中在回流温度下的该反应得到了80％的产率，但是由于原料脲失去其环己烯基生成吗啉代脲，形成副产物废料，因此该方法受到限制。该方法表示如下 Houben-weyl的第E-4卷还说明了在含有2个非常活泼的二唑基即容易被除去的二唑基的反应中类似脲的合成。但是，该方法没有提供常见的三取代脲。该反应表示如下 专利技术概要本专利技术涉及五取代胍，尤其是多位阻五取代胍的制备方法。本专利技术方法提供了从便宜易得的原料，有效和经济的高产率制备方法。本专利技术提供了制备五取代胍的方法，该方法包括在非质子传递溶剂、碱、和亲电或亲氧的活化剂存在下，在足以生成相应胍的时间和温度条件下将三取代脲与二取代胺反应；同样在非质子传递溶剂存在下和在足以生成相应三取代脲的时间和温度条件下通过将等摩尔量的被取代的异氰酸酯和二取代胺接触制备三取代脲，或者用伯胺处理脲生成相应的三取代脲。在本专利技术的一种实施方案中，在三取代脲与第二个二取代胺在活化剂存在下在非质子传递有机溶剂和碱存在下进行反应之前分离三取代脲。专利技术详述用于本专利技术方法的异氰酸酯的实例包括(但不局限于这些)异氰酸烷基酯，异氰酸链烯基酯，异氰酸环烷基酯，异氰酸环烯基酯，异氰酸芳基酯，异氰酸芳烷基酯，异氰酸芳基链烯基酯，异氰酸链烯基芳基酯和异氰酸烷基芳基酯，其中烃基具有l-20个碳原子，如异氰酸环己基酯，异氰酸辛基酯，异氰酸异丙基酯。本专利技术方法中可以使用的伯胺的实例包括(但不局限于这些)胺如那些包含相应于本专利技术方法中制备的胍的取代基的取代基的胺，这些取代基即烷基，链烯基，环烷基，环烯基，芳基，芳烷基，芳基链烯基，链烯基芳基和烷基芳基，其中每个烷基，链烯基，环烷基，环烯基，芳基，芳烷基，芳基链烯基，链烯基芳基和烷基芳基具有1-22个碳原子，如环己基，辛基，异丙基，乙基。它们是例如环己胺，辛胺，苯胺，甲胺，乙胺，正丙胺，异丙胺，正丁胺，异丁胺，叔丁胺，正戊胺，异戊基胺，正己基胺，正辛基胺，苄基胺。二取代胺的实例是如包括2个取代基的类似的胺，其中取代基分别选自(但不局限于这些)相应于本专利技术方法中制备的胍的取代基的取代基。本专利技术尤其涉及制备式(I)的五取代胍的方法 其中R1，R2，R3，R4和R5可以相同或不同，选自烷基，环烷基，芳基，烷基芳基，芳烷基，链烯基，环烯基，链烯基芳基和芳基链烯基；该方法包括将式(II)的化合物 与式(III)的化合物R4R5NH III在非质子传递有机溶剂中在活化剂(如在US5189205中描述的亲电或亲氧试剂，该专利被本文引用作为参考文献)存在下反应，并且选择1)在碱存在下使得反应混合物的pH值大约与式I产物的相同或高于式I产物的pH值或者选择2)接着加入碱；和选择性地，其中式II化合物通过下列方法制备，该方法包括(1)将式(IV)化合物R1NCO IV与式(V)化合物反应R2R3NH V其中R1，R2和R3如上述定义；或(2)将式(VI)化合物NH2C(O)NH2VI与式(VII)化合物反应R1NH2VII然后与式(V)化合物反应R2R3NHV，或(2)将式(VI)化合物NH2C(O)NH2VI与式(V)化合物反应R2R3NHV然后与式(VII)化合物反应R1NH2VII；得到式II化合物。其中式IV化合物的制备可以根据Waldman等在J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1994，957中发表的相似方法进行。本专利技术方法中可以使用的溶剂是非质子传递有机溶剂。虽然可以使用极性和非极性非质子传递有机溶剂，以及它们的混合溶剂，但由于非极性非质子传递有机溶剂减少了副反应的发生，目前优选使用非极性非质子传递有机溶剂。当在本文中使用时，术语极性非质子传递有机溶剂指在25℃测量时具有大于约10的介电常数的非质子传递有机溶剂，溶剂的介电常数在Reichardt，C.，《(有机化学中的溶剂和溶剂效应)》，第2版，VCH Verlagsgesellschaft，Weinheim，(1988)，表A-1中报道，可用以测定比四氢呋喃的介电常数更大的介电常数的其他方法。本专利技术方法中可以使用的非极性非质子传递有机溶剂的实例包括二氯甲烷，甲苯，四氢呋喃，邻-二氯苯，三乙胺和其类似物，以及它们的混合物。目前优选使用的非极性非质子传递有机溶剂包括甲苯，氯苯，和二氯甲烷。本专利技术方法中可以使用的极性非质子传递有机溶剂的实例包括乙腈，四氢噻吩砜，吡啶和其类似物，以及它们的混合物。目前优选的极性非质子传递有机溶剂包括乙腈。尽管不是特别需要，但本专利技术优选利用相同的溶剂进行两步反应，即制备式II化合物和然后处理式II化合物得到式I化合物，以便避免附加回收其他溶剂的处理设备。本专利技术方法中的溶剂使用量至少是脲溶解需要的数量。在包括三取代脲制备的实施方案中，与二取代胺反应生成三取代脲的取代异氰酸酯数量可以用比率表示。即，概括地说，异氰酸酯与二取代胺反应的摩尔数比应是约1∶1至约20∶1，优选约1∶1。三取代脲被用足够活化该脲数量的亲电或亲氧试剂处理。然后将该活化脲与外加的二取代胺以表示本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备五取代胍的方法，该方法包括在非质子传递溶剂、碱、和羰基活化剂存在下，在足以生成相应胍的时间和温度条件下用二取代胺处理三取代脲。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：WD纳格希，KW鲁提曼，AJ苏勒达，
申请(专利权)人：孟山都公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]