色烯化合物、其制备方法及含有它们的药物组合物技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物，其中：.ｍ是一个０≤ｍ≤３的整数，.ｎ是一个０≤ｎ≤３且２≤ｍ＋ｎ≤３的整数，.ｐ是一个１≤ｐ≤６的整数，.Ｘ代表一个氰基或一个－ＣＯ－ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］基团，Ｒ↓［４］与Ｒ↓［５］选自氢、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基和芳基，.Ｒ↓［１］与Ｒ↓［２］均独立地代表一个氢原子或一个直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｒ↓［３］代表一个氢原子，一个未取代或被取代的苯基、萘基或杂芳基，或一个芳氧基或芳硫基（其条件是此时Ａ代表一个σ键），或一个被Ａ’－Ｃｙ基团取代的芳基或杂芳基，Ａ’与Ｃｙ定义同说明书。本发明专利技术还涉及药物。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的色烯化合物、其制备方法及含有它们的药物组合物。本专利技术的化合物是新的化合物，除此以外，与D2受体相比，该化合物选择性地与D3受体结合，该化合物所具有的这种性质是特别有价值的。D3多巴胺能受体的发现(P.Sokoloff等，《自然》1990，347，147)、其在边缘系统中的高浓度以及其在催乳激素(lactotrophic)细胞及黑质纹状体系统中的低密度，使其成为人们在选择精神抑制药时的靶向目标，这种精神抑制药不会影响催乳素的分泌，也不易导致锥体束外型综合征。实际上已被证实的是，遍及边缘系统及皮质的多巴胺能途径在情绪的控制方面和精神病的病因及治疗方面起着决定性的作用，精神病例如精神分裂症、抑郁症、焦虑、攻击行为及其他冲动性障碍(M.J.Millan等，《药物新闻与展望》1992，5，397-406；A.Y.Deutch等，《精神分裂症》1991，4，121-156；H.Y.Meltzen等，《药理学回顾》1991，43，587-604)。最接近本申请主题的现有技术描述了化合物的多巴胺能性质或5-羟色胺能性质(EP691342；《医药化学杂志》1989，32，720-7)。本申请化合物的特征在于羧酰胺或腈型吸电子取代基的存在令人惊讶地提高了D3多巴胺能性质，表现为强度和选择性都提高了。对于将本专利技术产物用作作用于多巴胺能系统、而不具有D2配体的不利作用的药物来说，这种选择性是尤其重要的。按照文献中给出的结果，将它们用于治疗冲动性障碍(例如因滥用药物所致，B.Caine，《科学》1993，260，1814)、攻击(J.W.Tidey，《行为药学》1992，3，553)、帕金森式症(J.Carlson，《神经传导》1993，94，11)、精神病、记忆障碍(P.Sokoloff等，《自然》1990，347，147)、焦虑和抑郁症(P.Willner，《临床神经药学》1985，18，增刊1，549-56)是行得通的。本专利技术更具体地涉及式(I)化合物 其中·m是一个0≤m≤3的整数，·n是一个0≤n≤3且2≤m+n≤3的整数，·p是一个1≤p≤6的整数，·B环与C环之间以反式构型连接，·X代表一个氰基或一个-CO-NR4R5基团，R4与R5选自氢、直链或支链C1-C6烷基、C3-C7环烷基和未取代或取代的芳基，·A代表一个σ键或一个选自-NR-CO-、-CO-NR-、-NR-SO2和-SO2-NR的基团，其中R代表一个氢原子或一个直链或支链C1-C6烷基，·R1与R2均独立地代表一个氢原子或一个直链或支链C1-C6烷基，·R3代表-一个氢原子，或一个苯基、萘基或杂芳基，该苯基、萘基或杂芳基各自未被取代或被一或多个卤原子、直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C1-C6烷氧基、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、直链或支链C1-C6全卤化烷基、磺基、酰氨基、直链或支链C1-C6烷基磺酰基、或直链或支链C1-C6烷基磺酰氨基所取代，-一个被A’-Cy基团取代的芳基或杂芳基，其中A’代表一个σ键、直链或支链C1-C6亚烷基(其中碳原子可任意性可有可无地被氧原子或硫原子代替)、直链或支链C1-C6亚链烯基(其中碳原子可任意性可有可无地被氧原子或硫原子代替)、或基团-NR-CO-、-CO-NR-、-NR-SO2或-SO2-NR(其中R代表一个氢原子或直链或支链C1-C6烷基)，Cy代表一个未取代或被取代的芳基或未取代或被取代的杂芳基，-2-二氢吲哚酮-5-基(2-indolinon-5-yl)，-或芳氧基或芳硫基(其条件是此时A代表一个σ键)，其条件为·若n为0，则m不是2，·若n为1，R1与R2代表一个氢原子，A代表一个σ键，且p为1，则R3不是苯基或吡啶基，·若n为1，R1与R2代表一个氢原子，A代表一个σ键，则R3不是氢原子，·若n为1，R1与R2代表一个氢原子，且A代表一个-NH-CO-基团，则R3不是氢原子或苯基、萘基、或选自噻吩基、呋喃基、吡咯基和吡啶基的杂环基，这些基团各自是未取代的或被一或多个卤原子或三卤甲基、烷氧基或羟基所取代，它们的异构体、对映体和非对映异构体，及其与一种药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐。药学上可接受的酸的实例涉及但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、谷氨酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸等。药学上可接受的碱的实例涉及但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。对芳基的含义理解为苯基或萘基。对杂芳基的含义理解为含有5至13个链原子及一至四个选自氮、氧和硫的杂原子的单环或二环芳族基团，例如呋喃基、吡啶基或噻吩基。描述芳基和杂芳基的术语“未被取代或被取代”表示这些基团未被取代或被一或多个卤原子或直链或支链C1-C6烷基、羟基、直链或支链C1-C6烷氧基、直链或支链C1-C6全卤化烷基、氰基、硝基、磺基、氨基、直链或支链C1-C6酰基、酰氨基、直链或支链C1-C6烷基磺酰基、或直链或支链C1-C6烷基磺酰氨基所取代。单独的术语“酰基”或“酰氨基”中的“酰基”代表一个直链或支链C1-C6烷基羰基或C3-C8环烷基羰基。优选地，本专利技术涉及其中m与n均为1的式(I)化合物。其他本专利技术所优选的化合物为式(I)中m为3而n为0的化合物。式(I)化合物中，X优选代表一个氰基。本专利技术所优选的化合物中，A代表一个σ键、或基团NR-CO-或NR-SO2，R优选为一个氢原子。式(I)化合物中，R1与R2均更尤其代表一个氢原子。本专利技术所优选的R3基团为未取代或取代的苯基或为未取代或取代的联苯基。另一种优选的R3基团是一个被A’-Cy基团取代的芳基(特别是苯基)，其中A’优选代表一个NR-CO或NR-SO2基团(R尤其为一个氢原子)，Cy优选代表一个未取代或被取代的芳基。另一种优选的R3基团是2-二氢吲哚酮-5-基。本专利技术更优选地涉及这样的式(I)化合物，其中X代表一个氰基，m与n均为1，R1与R2均代表一个氢原子，且当A代表一个NHCO基团、R3代表一个未取代或被取代的苯基或未取代或被取代的联苯基时，p为4，或者当A代表一个σ键、R3代表一个未取代或被取代的苯基或未取代或被取代的联苯基时，p为1或2。本专利技术也涉及式(I)化合物的制备方法，其特征在于用式(II)化合物作为原料， 其中X、m和n定义同式(I)，将该式(II)化合物→用式(III)化合物进行处理， 其中G代表一个卤原子或一个CHO基团，q为一个0≤q≤6的整数，R1、R2与R3定义同式(I)，得到(若G代表一个CHO基团，则在还原反应后得到)式(I/a)化合物， 为式(I)化合物的特例，其中X、R1、R2、R3、m、n和p定义同式(I)，→或者用式(IV)化合物进行处理， 其中Y代表一个卤原子，R、R1、R2、R3和p定义同式(I)，T代表一个CO或SO2基团，得到式(I/b)化合物， 为式(I)化合物的特例，其中X、R、R1、R2、R3、m、n和p定义同式(I)，T定义同上，→或者用式(V)化合物进行处理， 其中Y代表一个卤原子，R、R1、R2、R3和p定义同式(I)，T代表一个CO或SO2基团，得到式(I/c)化合物， 为式(I)化合物的特例，其中X、R、R1、R2、R3、本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： .ｍ是一个０≤ｍ≤３的整数， .ｎ是一个０≤ｎ≤３且２≤ｍ＋ｎ≤３的整数， .ｐ是一个１≤ｐ≤６的整数， .Ｂ环与Ｃ环之间以反式构型连接， .Ｘ代表一个氰基或一个－ＣＯ－ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］基团，Ｒ↓［４］与Ｒ↓［５］选自氢、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基和未取代或取代的芳基， .Ａ代表一个σ键或一个选自－ＮＲ－ＣＯ－、－ＣＯ－ＮＲ－、－ＮＲ－ＳＯ↓［２］和－ＳＯ↓［２］－ＮＲ的基团，其中Ｒ代表一个氢原子或一个直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基， .Ｒ↓［１］与Ｒ↓［２］均独立地代表一个氢原子或一个直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基， .Ｒ↓［３］代表： －一个氢原子，或一个苯基、萘基或杂芳基，该苯基、萘基或杂芳基各自未被取代或被一或多个卤原子、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］全卤化烷基、磺基、酰氨基、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基磺酰基、或直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基磺酰氨基所取代， －一个被Ａ’－Ｃｙ基团取代的芳基或杂芳基，其中Ａ’代表一个σ键、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚烷基（其中碳原子可任意性可有可无地被氧原子或硫原子代替）、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚链烯基（其中碳原子可任意性可有可无地被氧原子或硫原子代替）、或基团－ＮＲ－ＣＯ－、－ＣＯ－ＮＲ－、－ＮＲ－ＳＯ↓［２］或－ＳＯ↓［２］－ＮＲ（其中Ｒ代表一个氢原子或直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基），Ｃｙ代表一个未取代或被取代的芳基或未取代或被取代的杂芳基， －２－二氢吲哚酮－５－基， －或芳氧基或芳硫基（其条件是此时Ａ代表一个σ键）， 其条件为： .若ｎ为０，则ｍ不是２， .若ｎ为１，Ｒ↓［１］与Ｒ↓［２］代表一个氢原子，Ａ代表一个σ键，且ｐ为１，则Ｒ↓［３］不是苯基或吡啶基， .若ｎ为１，Ｒ↓［１］与Ｒ↓［２］代表一个氢原子，Ａ代表一个σ键，则Ｒ↓［３］不是氢原子， .若ｎ为１，Ｒ↓［１］与Ｒ↓［２］代表一个氢原子，且Ａ代表一个－ＮＨ－ＣＯ－基团，则Ｒ↓［３］不是氢原子或苯基、萘基、或选自噻吩基、呋喃基、吡咯基和吡啶基的杂环基，这些基团各自是未取代的或被一或多个卤原子或三卤甲基、烷氧基或羟基所取代， 它...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：G拉维勒，T杜布弗特，P浩特法耶，F莱蕴纳，M米兰，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，
类型：发明
国别省市：FR[法国]