有治疗作用的喹啉和喹唑啉化合物制造技术

式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐类 ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ｒ↑［１］代表任意被一或多个氟原子取代的Ｃ↓［１－４］烷氧基； Ｒ↑［２］代表Ｈ或任意被一或多个氟原子取代的Ｃ↓［１－６］烷氧基； Ｒ↑［３］代表一或多个独立选自Ｈ，卤素，Ｃ↓［１－４］烷氧基和ＣＦ↓［３］的基团； 另外，Ｒ↑［２］和一个Ｒ↑［３］一起可为－ＯＣＨ↓［２］－，连接到侧苯环邻位的亚甲基； Ｒ↑［４］代表含有１或２个选自Ｎ，Ｏ和Ｓ的杂原子的４－，５－或６－元杂环，该环可任意地与苯环或含有１或２个选自Ｎ，Ｏ和Ｓ的杂原子的５－或６－元杂环稠合，环系统作为一个整体可任意地被一或多个独立选自ＯＨ，Ｃ↓［１－４］烷基，Ｃ↓［１－４］烷氧基，卤素，ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］和ＮＨＳＯ↓［２］（Ｃ↓［１－４］烷基）所取代，且当Ｓ为环系统的一员时，其可被一或两个氧原子所取代； Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］独立的代表Ｈ或Ｃ↓［１－４］烷基； Ｘ代表ＣＨ或Ｎ；且 Ｌ不存在， 或代表式Ⅰａ环状基团， ＊＊＊ Ⅰａ 其中Ｎ与喹啉和喹唑啉环的２－位相连； Ａ不存在或代表ＣＯ或ＳＯ↓［２］； Ｚ代表ＣＨ或Ｎ； ｍ代表１或２，另外，当Ｚ代表ＣＨ时，其可代表０； ｎ代表１，２或３，条件是ｍ和ｎ的总和为２，３，４或５； 或一个具式Ⅰｂ的链基团； ＊＊＊ Ⅰｂ 其中Ｎ与喹啉和喹唑啉环的２－位相连； Ａ’和Ｚ’分别与上述Ａ和Ｚ的定义一致； Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］独立代表Ｈ或Ｃ↓［１－４］烷基； ｐ代表１，２或３，另外当Ｚ’代表ＣＨ时，其为０。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及有治疗作用的、特别是可用于治疗良性前列腺增生的新的化合物。国际专利申请WO89／05297公开了一些取代的喹唑啉化合物，它们被指出是胃酸分泌的抑制剂。本专利技术中提供了下列具式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐类(在此一起称为“本专利技术化合物”)， 其中R1代表任意被一或多个氟原子取代的C1-4烷氧基；R2代表H或任意被一或多个氟原子取代的C1-6烷氧基；R3代表一或多个独立选自H，卤素，C1-4烷氧基和CF3的基团；另外，R2和一个R3一起可为-OCH2-，连接到侧苯环邻位的亚甲基；R4代表含有1或2个选自N，O和S的杂原子的4-，5-或6-元杂环，该环可任意地与苯环或含有1或2个选自N，O和S的杂原子的5-或6-元杂环稠合，环系统作为一个整体可任意地被一或多个独立选自OH，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，SO2NR8R9和NHSO2(C1-4烷基)所取代，且当S为环系统的一员时，其可被一或两个氧原子所取代；R8和R9独立的代表H或C1-4烷基；X代表CH或N；且L不存在，或代表式Ⅰa环状基团， 其中N与喹啉和喹唑啉环的2-位相连；A不存在或代表CO或SO2；Z代表CH或N；m代表1或2，另外，当Z代表CH时，其可代表0n代表1，2或3，条件是m和n的总和为2，3，4或5；或一个具式Ⅰb的链基团； 其中N与喹啉和喹唑啉环的2-位相连；A’和Z’分别与上述A和Z的定义一致；R6和R7独立代表H或C1-4烷基；p代表1，2或3，另外当Z’代表CH时，其为0。药学上可接受的盐类包括酸加成盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐和磷酸盐。<claim>1、具有下述通式的新紫杉化合物 式中Z代表氢原子或下述通式所示基团 式中R1代表视具体情况而定被一个或多个相同的或不同的原子或基团取代的苯甲酰基，所述的原子或基团选自卤素原子和含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基或三氟甲基、噻吩甲酰基或呋喃甲酰基或R2-O-CO-基，式中R2代表含有1-8个碳原子的烷基、含有2-8个碳原子的链烯基、含有3-8个碳原子的链炔基、含有3-6个碳原子的环烷基、含有4-6个碳原子的环烯基、含有7-10个碳原子的双环烷基，这些基视具体情况而定被一个或多个选自如下的取代基取代卤素原子和羟基、含有1-4个碳原子的烷氧基、每个烷基部分含有1-4个碳原子的二烷基氨基、哌啶子基、吗啉代基、1-哌嗪基(视具体情况而定在-4位用含有1-4个碳原子的烷基取代，或用其烷基部分含有1-4个碳原子的苯基烷基取代)、含有3-6个碳原子的环烷基、含有4-6个碳原子的环烯基、苯基(视具体情况而定用一个或多个原子或基取代，所述原子或基选自卤素原子和含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基)、氰基、羧基或其烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧基羰基，视具体情况而定用一个或多个原子或基取代的苯基或α-或β-萘基，所述原子或基选自卤素原子和含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基或5员芳族杂环基，优选地，这些杂环基选自呋喃基(f)L代表式Ⅶ基团 或不存在，当R4代表式Ⅴ或Ⅵ基团时，后者尤其被优选。根据本专利技术，其还提供了制备本专利技术化合物的方法，其包括(a)当X为CH时，环化式Ⅹ化合物 其中R1-4和L的定义同上；(b)当A或A’存在，且Z或Z’代表N时，使ⅩⅢa或ⅩⅢb化合物 其中R1-3，R6，R7，X，m，n和p同上定义，与式ⅩⅣ化合物反应， 其中，R4定义同上，A’代表CO或SO2，且Lg表示一个离去基团；(c)将式ⅩⅧ化合物 其中，R1，R2，R4，X和L同上定义，与式ⅪⅩ化合物反应， 其中R3同上定义；或(d)当X表示N时，将式ⅩⅫ化合物 其中R1-3同上定义，与式ⅩⅩⅢa或ⅩⅩⅢb化合物反应， 其中R4，R6，R7，A，A’，Z，Z’，m，n和p同上定义；(e)当A或A’表示CO时，将式ⅩⅩⅧa或ⅩⅩⅧb化合物 其中，R1-3，R6，R7，X，Z，Z’，m，n和p同上定义，且Lg是离去基团，与式ⅩⅩⅨ化合物反应，HR4aⅩⅩⅨ其中R4a表示上述R4所定义的基团，其中环上含有一个亲核性的氮原子，该亲核性的氮原子与H亲合；(f)用强碱将式Ⅰ化合物(其中L表示式Ⅰa的环状基团)转化为相应的式Ⅰ化合物(其中L表示链状的式Ⅰb基团，其中R6和R7各自代表H)；(g)当A或A’不存在且Z和Z’表示N时，将式ⅩⅢa或ⅩⅢb化合物(同上定义)与式ⅩⅩⅩ化合物反应，R4-HalⅩⅩⅩ其中，R4同上定义，且Hal表示与环连接的卤素原子；或(h)当R2和一个R3基团一起表示-OCH2-时，环合式ⅩⅩⅪ化合物 其中R1，R4X和L同上定义，且R3a与上述R3的定义相同，当R2和一个R3a基团一起不表示-OCH2-时例外；并且在需要的时候，将本专利技术的化合物转化为其药物可接受的盐或反之。在方法(a)中，环合可在强碱的存在下进行(例如二异丙基铵化锂)，在不影响反应的溶剂(例如四氢呋喃)中，反应温度为室温并用水停止反应。在方法(b)中，合适的离去基团是OH和Cl。当式ⅩⅣ化合物是羧酸时，反应可在常规偶联剂存在下进行(例如，1-羟基苯并三唑一水合物，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和4-甲基吗啉)，使用不影响反应的溶剂(例如CH2Cl2)，反应温度为室温。当离去基团为Cl时，反应可在0℃下进行，并使用不影响反应的溶剂(例如CH2Cl2)。在方法(c)中，反应可在钯催化剂(例如四重(三苯基膦)钯)存在下进行，使用不影响反应的溶剂(例如甲苯，乙醇和1N的碳酸钠水溶液)，在升温下反应(例如溶剂的回流温度)。在方法(d)中，反应可在不影响反应的溶剂(例如正丁醇)中，于碱(例如三乙胺)存在，在升高温度下(例如100℃)进行。在方法(e)中，合适的离去基团为Cl，反应可在不影响反应的溶剂(例如THF)中，于碱(例如三乙胺)存在下，在室温进行。也可在反应中不分离式ⅩⅩⅧa或ⅩⅩⅧb化合物，将式ⅩⅢa或ⅩⅢb化合物与三光气和式ⅩⅩⅨ化合物反应。在此情况下，离去基团是Cl，反应可在不影响反应的溶剂(例如CH2Cl2)中，在碱(例如三乙胺)存在，于室温下进行。在方法(f)中，合适的强碱包括二异丙基铵化锂，反应可在不影响反应的溶剂(例如THF)中进行。在方法(g)中，反应可在不影响反应的溶剂(例如正丁醇和二甲基乙酰胺的混合物)中，在碱(例如三乙胺)存在，反应温度为升温(例如80℃)下进行。在方法(h)中，合适的试剂是碳酸钠和乙酸钯，反应可在不影响反应的溶剂(例如二甲基乙酰胺)中，于升温(例如130℃)下进行。对本领域人士来讲显而易见的是在上述方法中(例如方法(c))和在下面所述使用上述方法制备起始物时，当R2和R3表示不同的分子时，它们不能一起表示-OCH2-。式Ⅹ化合物(见方法(a))可通过式Ⅺ化合物 其中R1-3定义同前，与式Ⅻ化合物 (其中R4和L定义同前)和氯化氧磷在二氯甲烷中，回流温度下反应来制备。式ⅩⅢa和式ⅩⅢb化合物(见方法(b))其中X表示CH，可通过式ⅩⅤa或ⅩⅤb 其中R1-3，R6，R7，m，n和p同上定义，来制备。即将HCL气鼓入至该化合物的二氯甲烷溶液中。式ⅩⅤa或式ⅩⅤb化合物可经式ⅩⅥa或ⅩⅥb化合物 其中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：A·J·科利斯，D·N·A·福克斯，J·纽曼，
申请(专利权)人：辉瑞研究开发公司，
类型：发明
国别省市：