通过定向消除ＦｃεＲＩ表达细胞而治疗变应性应答的嵌合蛋白，其中所述嵌合蛋白包括ＦｃεＲＩ表达细胞的细胞导向部分和细胞杀伤部分。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术大体涉及治疗变应性应答的新方法。更具体地说，本专利技术涉及定向消除FcεRI表达细胞的Fcε-PE嵌合蛋白，它的生产方法，以及含有它的药物组合物。该嵌合蛋白包括与细胞杀伤部分连接的IgE分子一部分的细胞导向部分，所述杀伤部分可识别和消灭超量表达特异性受体的细胞。用于本专利技术的嵌合蛋白中的杀伤部分是细菌毒素假单胞菌属(Pseudomonas)外毒素(PE)(铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)的产物)。世界人口的约百分之二十患有各种变应性疾病如哮喘、变应性鼻炎、食物过敏、特应性皮炎和过敏症。过去十年中变应性疾病流行的惊人的增多已导致明确需要更有效的疗法。IgE和肥大细胞或嗜碱性粒细胞间的相互作用是变应性应答中的主要效应途径。IgE结合高亲和性受体(FcεRI)的恒定区，几乎全部见于这些细胞的表面。虽然解离速度低，但结合作用本身不会刺激细胞。然而，细胞表面结合的IgE被多价抗原交联会引起受体凝聚，触发爆发性细胞脱粒由此变态反应介体如细胞脱粒由此释放变态反应介体如组胺和5-羟色胺(seretonin)。FcεRI受体的分布限于参加变应性应答的细胞这一事实使它成为利用嵌合细胞毒素的定向免疫疗法的有吸引力候选物。嵌合细胞毒素是一类通过基因融合技术构建的新型定向分子。这些分子包括细胞导向部分和细胞杀伤部分，使它们能识别和消灭超量表达特异性受体的细胞。用于嵌合蛋白构建物的细菌毒素假单胞菌属外毒素(PE)，是铜绿假单胞菌的产物。进入胞质后，PE通过它的ADP-核糖基化活性抑制蛋白质合成，于是引起细胞死亡(Middlebrook，J.I.，和Dorland，R.B.1984.Bacterial toxinscellular mechanisms of action.Microbiol.Rev.48，199.)。有效的嵌合细胞毒素已通过将编码各种生长因子或单链抗体的cDNAs与缺乏内在细胞结合能力的PE衍生物融合而构建。这些嵌合蛋白之一称为IL2-PE40，被构建以导向和选择性地消除超量表达IL2受体的活化T细胞，已证实能在自身免疫病、移植物排异反应和癌的各种模型中提供有效的和选择性的免疫抑制作用(Lorberboum-Galski，H.1994.Interleukin 2-Pseudomonas exotoxin A(IL2-PE40)chimeric proteinfor targeted immunotherapy and the study of immune responses.J.Toxicol.-Toxin Rewiews，13(1)，105.)。在细菌中表达的IgE的整个重组恒定区(Fcε)对FcεRI受体的亲和性，比得上天然IgE的，以及具有敏化嗜碱性粒细胞关于抗IgE诱导的组胺释放的能力。当测试在细菌中表达的人Fcε的重组片段的受体结合性时，发现相应于该恒定区的域2和域3接头处残基301-376的肽足以高亲和性地结合该受体。还有人报道了受体结合不需ε链二聚化(Helm，B.，Marsc，P.，Vercelli，D.，Padlan，E.，Gould，H.，和Geha，R.1988.The mast cell binding site on human immunoglobulin E.Nature331，180.)。本专利技术大体涉及治疗变应性应答的新方法。目前，用于治疗哮喘和变应性疾病的主要已知药物有如下几类1.β2兴奋剂-通过刺激β2肾上腺受体引起气道扩张。2.甲基黄嘌呤(Methylxantines)-平滑肌松弛药，引起支气管扩张。3.糖皮质素-减轻炎症。4.色甘酸钠-防止肥大细胞脱粒。5.抗组胺药-防止组胺作用于它的靶细胞。虽然已广为应用，但这些药物具有下列显著的缺点1.特异性所有这些药物(色甘酸钠除外)的作用都不是肥大细胞特异性的。因此，它们不能防止变态反应介体的释放，而是颠倒或阻止由它们的作用引起的效果。这些药物是根据症状而治疗的，它只在变应性反应开始后才开始作用，所以不能用于预防方面。2.毒性由于不是特异性的，所以这些药物作用于各种组织和器官会产生严重的副作用。β2兴奋剂的主要副作用是震颤，但它们还可引起心脏的心律失常；甲基黄嘌呤刺激中枢神经系统，引起神经质、恶心、呕吐、厌食、头痛和心肌引起的心搏过速。在高血浆含量时存在癫痫发作和心律失常的危险。抗组胺药影响中枢神经系统起镇静作用。类固醇最有害，可抑制垂体的-肾上腺的作用，引起液体和电解质失调，引起高血压、血糖过多，增大对感染的敏感性，引起骨质疏松症以及阻止儿童的生长。3.效果的持久性β-肾上腺素能兴奋剂、氨基黄嘌呤(aminoxantines)和抗组胺药大多数是短期作用药物，所以必须经常施用。类固醇是长期作用药物，也具有长的诱导时间，所以对于急症价值很小。仅有的肥大细胞特异性药物是色甘酸钠。该药物可用作预防药，基本上没有副作用。然而，它的半寿命很短，诱导时间很长，它只能局部应用并且只有部分病人能响应它。所有这些使色甘酸钠的应用很有限。近年来已报道了一些关于干扰IgE和它的高亲和性受体之间相互作用的尝试，作为抗变态反应疗法的基础。业已研究了作为IgE-FcεRI相互作用的竞争性抑制剂的重组肽，它们包括来自IgE(Helm，B.，Kebo，D.，Vercelli，D.，Glovsky，M.M.，Gould，H.，Ishizaka，K.，Geha，R.，和Ishizaka，T.1989.Blocking the passive sensatization of human mastcells and basophil granolocytes with IgE antibodies by a recombinanthumanε-chain fragment of 76 amino acids.Proc.Natl.Acad.Sci.USA86，9465.)或FcεRI(Ra，C.，Kuromitsu，s.，Hirose，T.，Yasuda，S.，Furuichi，K.，和Okumura，K.1993.Soluble human high affinityreceptor for IgE abrogates the IgE-mediated allergic reaction.Int.Immunol.5，47.；Haak-Frendscho，M.，Ridgway，J.，Shields，R.，Robbins，K.，Gorman，C.，和Jardieu，P.1993.Human IgE receptor a-chain IgGchimera blocks passive cutaneous anaphylaxis reaction in vivo.J.Immunol.151，351.)的结构元件。还试验了生成的单克隆抗体，它们抗IgE(Baniyash，M.，和Eshhar，Z.1984.Inhibition of IgE binding to mastcells and basophils by monoclonal antibodies to murine IgE.Eur.J.Immunol.14，799)本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：A·费史曼，S·亚科尼，H·劳伯波姆盖尔斯基，
申请(专利权)人：耶路撒冷希伯来语大学依苏姆研究开发公司，
类型：发明
国别省市：
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