生产β-氨基醇的方法技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及经３（Ｓ）－［低基烷氧基羰基氨基－，苯氧基羰基氨基－或苄氧基羰基氨基］－２－羟基－４－苯基丁酸制备式Ⅰ２－［３（Ｓ）－氨基－２（Ｒ）－羟基－４－苯基丁基］－Ｎ－叔丁基－十氢－（４ａＳ，８ａＳ）－异喹啉－３（Ｓ）－甲酰胺的方法及制备所述酸的方法。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的生产β-氨基醇，即下式2-〔3(S)-氨基-2(R)-羟基-4-苯基丁基〕-N-叔丁基-十氢化-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺的方法 上式化合物已在例如欧洲专利公开0432695的实施例1中具体公开，并且是有价值的生产药物活性化合物的中间体。例如如上述已公开的欧洲专利公开中实施例1和3所述，式I化合物可转化成这样的药物活性物质，它们适于治疗病毒感染，特别是治疗由HIV和其它逆转录病毒引起的那些感染。本专利技术方法的特征在于a)使下式L-苯基丙氨酸 与邻苯二甲酸酐反应，b)将所生成的下式3-苯基-2(S)-邻苯二甲酰亚氨基丙酸产物转化成相应的酰氯， c)还原所得到的下式3-苯基-2(S)-邻苯二甲酰亚氨基丙酰氯产物 d)将所得到的下式3-苯基-2(S)-邻苯二甲酰亚氨基丙-1-醛产物 转化成下式1-氰基-3-苯基-2(S)-邻苯二甲酰亚氨基丙-1-醇 e)水解产物式VI腈，f)将所形成的下式3(S)-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸产物 与氯甲酸的低级烷基酯或苯基或苄基酯反应，g)环化所得的下式3(S)--2-羟基-4-苯基丁酸产物 其中R代表低级烷基，苯基或苄基，h)用低级链烷醇酯化所得到的下式(4S，5S)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸产物 i)还原所得下式(4S，5S)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸低级烷基酯产物 其中R1代表低级烷基，j)在碱存在下，将所得到的下式(4S，5S)-4-苄基-5-羟甲基-噁唑烷-2-酮产物 与通式R2-SO2Cl磺酰氯反应，其中R2代表低级烷基，苯基或被卤素，低级烷基或硝基单-或二-取代的苯基，k)将所生成的下述通式磺酸酯 其中R2的定义同上，在碱存在下与下式N-叔丁基-十氢化-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺反应 和l)用碱处理下式2--N-叔丁基-十氢化-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺产物 式V的3-苯基-2(S)-邻苯二甲酰亚氨基丙-1-醛可以很容易地通过下面所述制得在甲苯中加热式II L-苯基丙氨酸和邻苯二甲酸酐，将产物式III N-被保护的L-苯基丙氨酸在甲苯和催化量二甲基甲酰胺中与草酰氯反应，并在甲苯中，在HCl捕获剂如1，2-亚丁基氧存在下催化(Pd/C)氢化所生成的式IV酰氯产物，得到相应所希望的式V醛。为产生腈VI，较有利的是将醛V的溶液，例如甲苯溶液，与焦亚硫酸钠水溶液混合，并将所生成的焦亚硫酸盐和醛V的加成产物任选地在溶剂，如水或任选的含水二氯甲烷或甲苯中用氰化钠处理。在一种方法变型中，还优选在-70℃至0℃下，例如在-15℃，将醛V和溴化锌(II)在溶剂如二氯甲烷中的混合物用氰化三甲基硅处理，并加入柠檬酸的乙醇溶液裂解所生成的氰醇的甲硅烷基醚。在另一方法变型中，将醛V的溶液，例如甲苯溶液，与NaCN水溶液反应，并借助加入酸维持pH值在5至7.5之间，产生氰醇。在再一方法变型中，较有利的是在冷却下，宜在-10℃至0℃下，将醛V和氯甲酸苄酯的二氯甲烷溶液在氯化苄基三乙铵存在下与氰化钠反应，并在溶剂如乙醇或二氯甲烷中氢化所得产物氰醇的碳酸苄酯，其中得到腈VI。腈VI最好是在共溶剂如1，4-二噁烷存在下用无机酸水解。水解优选在大约70℃至回流温度下用盐酸进行。本专利技术发现，缺少1，4-二噁烷能导致反应明显加快。10至20小时后反应完全转化。增加温度至＞125℃(这需要使用加压装置)可显著缩短水解时间。所形成的邻苯二甲酸通过下面所述分离冷却反应混合物至20℃至-15℃，优选0-5℃，过滤，其中几乎所有邻苯二甲酸以结晶态产生。滤液中含有实质上纯净的β-氨基酸VII，优选不分离而直接用于下一步。β-氨基酸VII的甲氨酰化例如通过将前步得到的滤液在pH5-12，优选8-10下，和-15℃至50℃，优选0-10℃下，与氯甲酸低级烷基或苄基酯混合进行。溶液中含有实质上纯净的酸VIII，优选不分离而直接将溶液用于下一步。分离可任选地通过下面所述完成在反应完成之后(大约1小时)用无机酸，优选盐酸调节pH值1-3，用乙酸乙酯或热甲苯提取并用甲苯重结晶纯化酸VIII。通过在室温下混合酸VIII的水悬液和氢氧化钠溶液，可以很方便地完成噁唑烷酮的环合，产生酸IX。为分离酸IX，可用适当的有机溶剂如乙酸乙酯等提取反应混合物，然后结晶残留物。通过调节pH值至-1至+1并向混合物中放入晶种，很容易从混合物中直接结晶分离出酸IX。酸IX的酯化宜在催化量酸如硫酸存在下，加热(例如加热至回流温度)完成。2-氧代-噁唑烷-5-羧酸酯X的还原宜在溶剂如甲苯，四氢呋喃或低级链烷醇，优选甲醇或乙醇中，在0℃至60℃，优选0-25℃温度下，用二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠，氢化锂铝或优选氢硼化钠进行。酸IX可以很方便地不需分离酯X而转化成醇XI。在一个方法变型中，酸IX按下所述生成a)在低级链烷醇存在下，使用强酸将下式1-氰基-3-苯基-2(S)-邻苯二甲酰亚氨基丙-1-醇 转化成下式亚氨基醚的盐 其中R1为低级烷基，b)水解式VI’亚氨基醚的盐，c)先用碱，然后用强酸将所得的下式α-羟基酸酯产物 转化成下式α-羟基-β-氨基酸酯 其中R1为低级烷基，d)将式XVI的α-羟基-β-氨基酸酯与氯甲酸的低级烷基酯或苯基或苄基酯反应，e)环化所得到的下式3(S)--2(S)-羟基-4-苯基丁酸低级烷基酯产物 其中R1为低级烷基以及R代表低级烷基，苯基或苄基。通过在低级链烷醇R1-OH存在下，在溶剂中，如低级链烷醇R1-OH，CH2Cl2，甲苯，叔丁基·甲基醚或优选CH2Cl2和R1-OH的混合物或甲苯和R1-OH的混合物，在冷却至-10至+10℃，宜冷却至0℃，将氰醇VI与强酸如HCl反应，得到相应的式VI’亚氨基醚的盐。此产物用例如含水乙酸乙酯，CH2Cl2或优选用含水甲苯和R1-OH水解，产生羟基酸酯XV。式XVI化合物按下所述得到在溶剂(如THF或优选醇如R1-OH，特别是甲醇)中，化合物XV先用碱如甲胺处理，然后用强酸如HCl处理，反应温度为-10至+20℃，对于第一阶段，优选在0℃下进行，而第二阶段则优选在20℃下进行。在-10℃至+10℃下，优选在0℃下，在碱如NaOH存在下，利用氯甲酸的低级烷基酯或苯基或苄基酯，将α-羟基-β-氨基酸酯XVI或优选其盐如乙酸盐或盐酸盐的水或甲苯溶液转化成相应的式XVII N-羧基化化合物。环合化合物XVII生成化合物IX可通过下面所述实现在甲醇，乙醇或水中，首先在约室温下将化合物XVII与碱如NaOH反应，然后与甲醇钠在回流下反应。为了防止C-2差向异构化，最好将碱分批加入。在一个方法变型中，化合物XVII直接与碱在30-35℃下反应。在0℃至60℃，优选20℃至40℃温度下，在碱如三乙胺或优选N-甲基吗啉存在下，在溶剂如乙酸乙酯或优选丙酮或四氢呋喃中，磺化醇XI。在加热至回流温度下，优选50-150℃下，优选80-110℃下，在碱如低级烷基胺或碱金属碳酸盐，优选三乙胺或碳酸钠存在下，式XII磺酸酯很容易与酰胺XIII在溶剂中反应，所述溶剂如二甲亚砜，烃类例如甲苯，三乙胺或低级链烷醇如乙醇，或酮，优选4-甲基-2-戊酮。为纯化产物噁唑烷酮XIV，加入强酸如硫酸或优选盐酸，本文档来自技高网...

【技术保护点】
生产下式２－［３（Ｓ）－氨基－２（Ｒ）－羟基－４－苯基丁基］－Ｎ－叔丁基－十氢化－（４ａＳ，８ａＳ）－异喹啉－３（Ｓ）－甲酰胺的方法：＊＊＊ Ⅰ其特征在于：ａ）使下式Ｌ－苯基丙氨酸＊＊＊ Ⅱ与邻苯二甲酸酐反应，ｂ）将 所生成的下式３－苯基－２（Ｓ）－邻苯二甲酰亚氨基丙酸产物转化成相应酰氯，＊＊＊ Ⅲｃ）还原所得到的下式３－苯基－２（Ｓ）－邻苯二甲酰亚氨基丙酰氯产物：＊＊＊ Ⅳｄ）将所得到的下式３－苯基－２（Ｓ）－邻苯二甲酰亚氨基丙－１－醛 产物＊＊＊ Ⅴ转化成下式１－氰基－３－苯基－２（Ｓ）－邻苯二甲酰亚氨基丙－１－醇＊＊＊ Ⅵｅ）水解式Ⅵ腈产物，ｆ）将所形成的下式３（Ｓ）－氨基－２－羟基－４－苯基丁酸产物：＊＊＊ Ⅶ与氯甲酸的低级烷基酯或苯基或苄 基酯反应，ｇ）环化所得的下式３（Ｓ）－［低级烷氧基羰基氨基－，苯氧羰基氨基－或苄氧基羰基氨基］－２－羟基－４－苯基丁酸产物：＊＊＊ Ⅷ其中Ｒ代表低级烷基，苯基或苄基，ｈ）用低级链烷醇酯化所得到的下式（４Ｓ，５Ｓ）－４－苄基－ ２－氧代－＊唑烷－５－羧酸产物：＊＊＊ Ⅸｉ）还原所得的下式（４Ｓ，５Ｓ）－４－苄基－２－氧代－＊唑烷－５－羧酸低级烷基酯产物：＊＊＊ Ⅹ其中Ｒ↑［１］代表低级烷基，ｊ）在碱存在下，将所得到的下式（４Ｓ，５Ｓ）－４－苄基 －５－羟甲基－＊唑烷－２－酮产物：＊＊＊ Ⅺ与通式Ｒ↑［２］－ＳＯ↓［２］Ｃｌ磺酰氯反应，其中Ｒ↑［２］代表低级烷基，苯基或被卤素，低级烷基或硝基单－或二－取代的苯基，ｋ）将所生成的下述通式磺酸酯产物：＊＊＊ Ⅻ其中Ｒ↑ ［２］的定义同上，在碱存在下与下式Ｎ－叔丁基－十氢化－（４ａＳ，８ａＳ）异喹啉－３（Ｓ）－甲酰胺反应：＊＊＊ ⅩⅢ和ｌ）用碱处理下式２－［（４Ｓ，５Ｒ）－４－苄基－２－氧代－＊唑烷－５－基甲基］－Ｎ－叔丁基－十氢化－（４ａＳ，８ ａＳ）－异喹啉－３（Ｓ）－甲酰胺产物：＊＊＊ ⅩⅣ。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：M科藤哈恩，K德劳茨，H希尔珀特，
申请(专利权)人：底古萨胡尔斯股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]