作为缓激肽拮抗剂的1,4-二氢吡啶化合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 式（Ⅰ）化合物，及其可药用盐，其中Ａ↑［１］和Ａ↑［２］都是卤素；Ｘ是ＣＯ、Ｓ（Ｏ）↓［２］、或Ｓ（Ｏ）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］，其中Ｓ原子直接连接在苯基上，ｎ是０、１或２；Ｒ↑［１］是８－氮杂双环［３．２．１］辛基，奎宁环基，双环［３．３．０］辛基，Ｃ↓［３－１０］环烷基，２，３，５，６－四氢－４Ｈ－噻喃基或Ｃ↓［３－６］环烷基－Ｃ↓［１－４］烷基，可任意被Ｃ↓［１－４］烷基、羟基、二氧杂环丁烷基或氧取代的。本发明专利技术新的二氢吡啶化合物具有优良的缓激肽拮抗活性，因此被用于治疗哺乳动物特别是人的由缓激肽引起的疾病症状如炎症、心血管疾病、疼痛、普通感冒、过敏、哮喘、胰腺炎、灼伤、病毒感染、头外伤、各种损伤等。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,4－二氢吡啶化合物的制作方法
本专利技术涉及新的1,4-二氢吡啶化合物，更具体地，涉及具有连接在二氢吡啶环2-位的取代的或未取代的氨基甲酰基甲基的1,4-二氢吡啶化合物。这些化合物用作缓激肽拮抗剂，并且因而可用于治疗哺乳动物特别是人的炎症、心血管疾病、疼痛、感冒、过敏、哮喘、胰腺炎、灼伤、病毒感染、头外伤、各种损伤等。本专利技术还涉及用于治疗上述临床疾病的药物组合物，该组合物包括本专利技术1,4-二氢吡啶化合物及可药用载体。
技术介绍
缓激肽(“BK”)在哺乳动物中正常情况下是通过各种血浆酶如在高分子量激肽原上的激肽释放酶的作用而产生的。它的两个受体亚型B1和B2，使其广泛分布于哺乳动物中。BK在B1受体上的作用主要包括动脉和静脉标本的收缩，但其也可能引起末梢阻力血管的松驰。然而，BK许多更重要的功能是通过B2受体介导的，如增加血管渗透能力、疼痛及血管舒张。对B2受体的这些作用被认为是造成BK在许多疾病中产生疗效的原因。这些疾病，如炎症、心血管疾病、疼痛及感冒。因此，B2受体拮抗剂在治疗上应该有相当多的用途。迄今，在该领域大多数致力于BK结构的肽类似物的研究，其中有一些已经研究作为止痛药和消炎药。如果提供一种具有良好B2拮抗活性并且具有良好代谢稳定性的B2受体的非肽拮抗剂，那将是所希望的。专利技术概述本专利技术提供下式化合物及其可药用盐 其中A1和A2都是卤素；X是CO、S(O)2或S(O)-(CH2)n，其中S原子直接连接在苯基上，n是0、1或2(优选n是0)；R1是8-氮杂双环辛基，奎宁环基，双环辛基，C3-10环烷基，2,3,5,6-四氢-4H-噻喃基或C3-6环烷基-C1-4烷基，可任意被C1-4烷基、羟基、二氧杂环丁烷基(dioxaranyl)或氧取代。本专利技术二氢吡啶化合物具有优良的缓激肽拮抗活性，因此用于治疗哺乳动物特别是人的由缓激肽引起的疾病如炎症、心血管疾病、疼痛、感冒、过敏、哮喘、胰腺炎、灼伤、病毒感染、头外伤、各种损伤等。本专利技术还提供了治疗炎症、心血管疾病、疼痛、感冒、过敏、哮喘、胰腺炎、灼伤、病毒感染、头外伤、各种损伤等药物组合物，该组合物包括治疗有效量的式(Ⅰ)的二氢吡啶化合物或其可药用盐及可药用载体。本专利技术还提供了治疗哺乳动物的由缓激肽引起的疾病的方法，该方法包括给所述动物施用治疗有效量的式(Ⅰ)化合物。专利技术详述式(Ⅰ)中优选A1和A2是氯。优选R1是8-甲基-8-氮杂双环辛-3-基，奎宁环-3-基，3-羟基-双环辛-7-基，乙基或3-氧-双环辛-7-基。在本专利技术二氢吡啶化合物中，优选的具体化合物是4-(2,6-二氯苯基)-2-辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亚磺酰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二盐酸盐；4-(2,6-二氯苯基)-2-辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-(2-氧-2-苯基乙基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二盐酸盐；4-(2,6-二氯苯基)-(2氧-2-苯基乙基)-2-羰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二盐酸盐；4-(2,6-二氯苯基)-(2-氧-2-苯基乙基)-2-辛-7-基)哌嗪-1-基]羰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯盐酸盐；4-(2,6-二氯苯基)-2-{2-乙基哌嗪基}羰基甲基-6-苯基亚磺酰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯；4-(2,6-二氯苯基)-2-辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亚磺酰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二盐酸盐；4-(2,6-二氯苯基)-2-辛-7-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亚磺酰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯一盐酸盐；4-(2,6-二氯苯基)-2-辛-7-基)哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亚磺酰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯一柠檬酸盐；4-(2,6-二氯苯基)-2-辛-7-基)哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亚磺酰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯一盐酸盐；及4-(2,6-二氯苯基)-2-羰基甲基-6-苯基亚磺酰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯一盐酸盐。在这些化合物中，更优选的化合物是4-(2,6-二氯苯基)-2-辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亚磺酰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二盐酸盐；4-(2,6-二氯苯基)-2-辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-(2-氧-2-苯基乙基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二盐酸盐；4-(2,6-二氯苯基)-(2-氧-2-苯基乙基)-2-羰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二盐酸盐；及4-(2,6-二氯苯基)-(2-氧-2-苯基乙基)-2-辛-7-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯盐酸盐。在这些化合物中最优选的化合物是4-(2,6-二氯苯基)-2-辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亚磺酰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二盐酸盐；和4-(2,6-二氯苯基)-2-辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-(2-氧-2-苯基乙基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二盐酸盐。一般合成本专利技术式(Ⅰ)二氢吡啶化合物可通过本领域技术人员已知的各种方法制备。例如，如下列制备方法A所述，式(Ⅰ)二氢吡啶化合物的制备可通过式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应，然后如果需要，将其中R1是H的化合物转化为其中R1不是H的化合物。制备方法A (其中Z是氢或低级烷基如甲基和乙基；其它符号如上定义，条件是X是保护的羰基、硫醚或亚砜)。在制备方法A中，当Z是低级烷基时，化合物(Ⅱ)可以首先经过化合物(Ⅱ)的2-位酯基的选择性皂化，接着酸化得到游离酸，其可与哌嗪化合物(Ⅲ)偶合得到二氢吡啶化合物(Ⅰ)。当Z是H时，化合物(Ⅱ)可直接与哌嗪化合物(Ⅲ)偶合得到二氢吡啶化合物(Ⅰ)。在这种情况下，当X在最终化合物中是羰基时，该羰基可通过常规保护基保护，该保护基可在后面的步骤用常规方法除去。适当的羧基保护基是，例如，C1-4烷基(特别是甲基或乙基)，其可用适当的碱如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)通过水解除去。选择性皂化和酸化可通过常规方法进行。在一具体方法中，选择性皂化是用2N氢氧化钠的甲醇处理来进行。在一具体方法中，酸化是在适当的反应惰性溶剂中用1N盐酸处理。在所得的酸和4-N-取代的哌嗪之间的偶合反应可在如上述反应惰性溶剂(优选二氯甲烷)中用偶合剂如二环己基碳化二亚胺(DCC)，水溶性碳化二亚胺(WSCD),2-乙氧基-N-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉，Bop试剂(苯并三唑-1-基氧-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐)，偶氮二羧酸二乙酯-三苯膦，二乙基氰基磷酸和二苯基磷酰基叠氮化物进行。该反应可在温度-30至40℃，通常0℃-25℃之间进行10分钟至96小时，通常30分钟至24小时。化合物(Ⅰ)可从相应的其中R1是H的化合物(Ⅰ)通过末端氮原子与适当的醛或酮的还原烷基化获得。该还原烷基化可在适当的反应惰性溶剂中进行，在适当还原剂如NaBH4,NaBH3CN或NaBH(OAc)3及任选分子筛的存在下，在温度-20至120本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物及其可药用盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ａ↑［１］和Ａ↑［２］都是卤素；Ｘ是ＣＯ、Ｓ（Ｏ）↓［２］或Ｓ（Ｏ）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］，其中Ｓ原子直接连接在苯基上，ｎ是０、１或２；Ｒ↑［１］是８－氮杂双环［３．２．１］辛基，奎 宁环基，双环［３．３．０］辛基，Ｃ↓［３－１０］环烷基，２，３，５，６－四氢－４Ｈ－噻喃基或Ｃ↓［３－６］环烷基－Ｃ↓［１－４］烷基，可任意被Ｃ↓［１－４］烷基，羟基，二氧杂环丁烷基或氧取代。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：池田隆文，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]