杂环稠合的吗啡类衍生物,制备方法和用途技术

＊＊＊ （Ⅰ） 取代的式（Ⅰ）单杂环稠合吗啡类衍生物是强效及选择性的δ阿片激动剂及拮抗剂，并具有麻醉剂及用于治疗通常可用δ阿片受体激动剂及拮抗剂治疗的病理病症的作用，其中ｎ＝０或１，Ｘ、Ｙ、Ｒ↓［１］－Ｒ↓［８］如本申请中所定义。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的吗啡类化合物，其制备方法及其医药方面的用途。至少三类阿片受体(μ、δ和κ)的存在是公知的并见于文献报道，并且全部三类受体似乎存在于许多动物包括人类的中枢及外周神经系统中(Lord J.A.H.等，Nature 1997,267,495)。全部三类阿片受体亚型的激活可导致动物模型的无痛觉感。特别是，肽的δ激动剂的研究显示δ受体的激活可导致啮齿类、灵长类动物的无痛觉感，并可诱导人的临床麻醉(D.E.Moulin等，Pain,1985,23,213)。已有证据提示对于δ激动剂的较少嗜好可产生通常伴随μ和κ激活的副作用(Galligan等，J.Pharm.Exp.Ther.,1984,229,641)。US 5223507及US 5225417(G.D.Searle&Co.)公开了双环稠合的吗啡类化合物，据认为它是具有作为麻醉剂治疗用途的δ阿片激动剂。WO 94/07896(Toray Ind.Inc.)公开了用作免疫抑制剂，抗过敏及抗炎剂的吲哚稠合的吗啡类化合物。现在我们已经发现一类新的取代单杂环稠合吗啡类衍生物，由于其为强效的和选择性δ阿片激动剂和拮抗剂，因而具有作为麻醉剂、防止器官移植及皮肤移植时排斥反应的免疫抑制剂、抗过敏及抗炎剂、脑细胞保护剂、治疗药物及酒精滥用、胃炎、腹泄、心血管及呼吸道疾病、咳漱、精神病及癫痫的药物，一句话治疗那些通常可用δ阿片受体激动剂及拮抗剂治疗的病理性病症的药物，因而具有潜在的治疗用途。根据本专利技术提供了式(Ⅰ)化合物，或其溶剂化物或盐，所述式(Ⅰ)如下 其中，R1为氢、直链或支链C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-6环烷基烷基，后三个基团中的每一个任选由羟基(当C≥2时)、C3-5链烯基、芳基、芳烷基或呋喃-2或3-基烷基或(CH2)mCOR(其中m是0-5及R为直链或支链C1-6烷基、羟基、C1-5烷氧基、OC3-6链烯基或烷基芳基)、NR10R11(其中R10和R11可以相同或不同，并且每一个为氢、直链或支链C1-6烷基、C4-6环烷基烷基、C3-5链烯基、芳基或芳烷基)取代；或者R1为A-B基团，其中A表示C1-10亚烷基及B表示取代的或未取代的芳基或杂芳基；R2为氢、羟基或C1-5烷氧基(优选甲氧基)、卤素、硝基、NR10R11、SR10，其中R10及R11的定义同上述，此外R10是COR1，优选乙酰基；R3为氢、直链或支链C1-6烷基(优选乙基)、羟基、C1-5烷氧基(优选甲氧基)、卤素(优选溴)或(CH2)mCOR(其中m和R的定义同上)、SR10、硝基、NR10R11、NHCOR10、NHSO2R10(其中R10及R11的定义同上述，优选氢或甲基)；R4和R5可以相同或不同，各自独立为氢、羟基、C1-5烷氧基(优选甲氧基、O-苯氧基)或可一起形成氧基团(-O-)；或R4与R3一起形成亚甲基二氧基团(-OCH2O-)；R6为基团 或含有多至三个杂原子如O、S及N并由具有上述定义的R3取代的五或六元杂芳基团，该环上有多至3个R3基团，或者R6为C(Z)R12基团，其中Z是氧或硫，R12是直链或支链的C1-18烷基、羟基、直链或支链C1-18烷氧基、芳烷氧基或NR13R14，其中R13及R14(可以相同或不同)为氢、直链或支链的C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-6环烷基烷基，后三个基团中的每一个任选由多至三个氟原子或羟基团(C≥2)、C3-6链烯基、芳基、芳烷基或任选取代的杂环取代或R13及R14可以一起形成可插入氧或NR1的C3-6烷环，其中R1的定义同上；或R6是CH2WA基团，其中W是氧、硫或NR14，及A是氢、直链或支链的烷基或COR14(其中R14的定义如上且优选为甲基)；或R6为COCOR12基团，其中R12具有与上相同的定义并优选为C1-18烷氧基；或R6为NR13R14基团，其中R13和R14具有与上相同的定义，或R13可以为(CH2)mCOR基团，其中m和R具有与上相同的定义；或R6为P(Z)R12基团，其中Z和R12具有与上相同的定义，以及优选Z=O和R12=C1-18烷氧基；或R6为S(O)iR12基团，其中i=1,2及R12具有与上相同的定义。R7为氢、C1-18烷基、C2-18链烯基、卤素、卤代-C1-6烷基、(CH2)mCOR其中m和R具有与上相同的定义或为基团 或含有多至三个杂原子如O、S及N并由具有上述定义的R3取代的五或六元杂芳基团；R8为氢、C1-6烷基，优选甲基；n是0或1；当n=0时，X和Y独立为氧、硫、CH或R6-或R7-取代的碳原子、及NR9(其中所述R9为氢、直链或支链的C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-6环烷基烷基，其中后三个基团中的每一个任选由羟基取代(当C≥2时)，或可含有NR10R11基团，其中所述R10及R11具有与上相同的定义)、C3-5链烯基、芳基、芳烷基、或(CH2)mCOR(其中m是0-5及R代表羟基、C1-5烷氧基、OC3-6链烯基或烷基芳基、NR10R11，其中R10和R11(可以相同或不同)为氢、直链或支链的C1-6烷基、C4-6环烷基烷基)；及当n=1时，则X和Y均为N，或N和CH。当R1是芳基时，优选为苯基，当其为芳烷基时，优选为苯基-C1-6烷基。R1的实施例为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基、苄基、苯基-乙基、CH2CH2OH、CH2COOH、CH2COOEt、CH2CONH2及COMe。R2的实施例为氢、羟基及甲氧基。R3的实施例为氢、羟基、乙基、溴、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、COMe及OCH2COOH。R4和R5的实施例为氢、羟基、乙酰氧基、甲氧基、O-苯基、一起作为氧基或R4与R3一起为亚甲基二氧基。R6的实施例为CONH2、CONMe2、CONEt2、CON(i-Pr)2、CON(i-Pr)CH2Ph、CON(i-Pr)(CH2)2OH、CON(CH2CF3)(i-Pr)、COOMe、COOEt、COO-n-Pr、COO-i-Pr、及COO-i-Bu、COOCH(i-Pr)2、CSNEt2、CSN(i-Pr)2、COOH、COMe、CO-i-Pr、CO-i-Bu、CO-t-Bu、CO-3-戊基、COPh、 及PO(OEt)2。R7的实施例为甲基、异丙基、三氟甲基、CH2COOH及CH2COOEt。R8的实施例为氢。R9的实施例为氢、甲基、CH2COOH、CH2COOEt、CH2CONHCH2Ph、CH2CONHMe、CH2CONMe2。X的实施例为NR9，其中R9与上述实施例相同，及S。Y的实施例为CR7，其中R7与上述实施例相同。优选的式(Ⅰ)化合物的基团是其中n=0,X是NH及Y是CH或R6-或R7取代的碳原子，其中R6是-C(Z)-R12基团(其中R12是C1-6烷基、C1- 4烷氧基)或NR13R14，其中R13及R14的定义同上及Z是氧；R7是甲基或卤代-C1-2烷基。特别优选的式(Ⅰ)化合物为其中R6是CONEt2、CON(i-Pr)2或COO-i-Bu,R7是甲基，及R9是氢、甲基或CH2COOH。式(Ⅰ)化合物或其盐或溶剂化物优选为药学可接受的或基本上纯的形式。药学可接受的形式特别是指不包括常规药用本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物，或其溶剂化物或其盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中，Ｒ↓［１］为氢、直链或支链Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［４－６］环烷基烷基，后三个基团中的每一个任选由羟基（当Ｃ↓［≥２］时）、Ｃ↓［３－５］链烯基、芳基 、芳烷基或呋喃－２或３－基烷基或（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＯＲ（其中ｍ是０－５及Ｒ为直链或支链Ｃ↓［１－６］烷基、羟基、Ｃ↓［１－５］烷氧基、ＯＣ↓［３－６］链烯基或烷基芳基）、ＮＲ↓［１０］Ｒ↓［１１］（其中Ｒ↓［１０］和Ｒ↓［１１］可以相同或不同，并且每一个为氢、直链或支链Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［４－６］环烷基烷基、Ｃ↓［３－５］链烯基、芳基或芳烷基）取代；或者Ｒ↓［１］为Ａ－Ｂ基团，其中Ａ表示Ｃ↓［１－１０］亚烷基及Ｂ表示取代的或未取代的芳基或杂芳基；Ｒ↓［２］为 氢、羟基或Ｃ↓［１－５］烷氧基、卤素、硝基、ＮＲ↓［１０］Ｒ↓［１１］、ＳＲ↓［１０］，其中Ｒ↓［１０］及Ｒ↓［１１］的定义同上述，此外Ｒ↓［１０］是ＣＯＲ↓［１］；Ｒ↓［３］为氢、直链或支链Ｃ↓［１－６］烷基、羟基、Ｃ↓［１－５］烷氧 基、卤素或（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＯＲ（其中ｍ和Ｒ的定义同上）、ＳＲ↓［１０］、硝基、ＮＲ↓［１０］Ｒ↓［１１］、ＮＨＣＯＲ↓［１０］、ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↓［１０］（其中Ｒ↓［１０］及Ｒ↓［１１］的定义同上述）；Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］ 可以相同或不同，各自独立为氢、羟基、Ｃ↓［１－５］烷氧基、Ｏ－苯氧基或可一起形成氧基团（－Ｏ－）；或Ｒ↓［４］与Ｒ↓［３］一起形成亚甲基二氧基基团（－ＯＣＨ↓［２］Ｏ－）；Ｒ↓［６］为基团：＊＊＊或含有由具有上述定义的Ｒ↓［３］ 取代的多至三个杂原子的五或六元杂芳基团，该环上有多至３个Ｒ↓［３］基团，或者Ｒ↓［６］为Ｃ（Ｚ）Ｒ↓［１２］基团，其中Ｚ是氧或硫，Ｒ↓［１２］是直链或支链的Ｃ↓［１－１８］烷基、羟基、直链或支链Ｃ↓［１－１８］烷氧基、芳基烷氧基或ＮＲ↓ ［１３］Ｒ↓［１４］，其中Ｒ↓［１３］及Ｒ↓［１４］（可以相同或不同）为氢、直链或支链的Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［４－６］环烷基烷基，后三个基团中的每一个任选由多至三个氟原子或羟基基团（Ｃ↓［≥２］）、Ｃ↓［３－６］链烯基、芳基、芳烷基或任选取代的杂环取代；或Ｒ↓［１３］及Ｒ↓［１４］可以一起形成可插入氧或ＮＲ↓［１］的Ｃ↓［３－６］烷环，其...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：G东迪奥，S隆佐尼，PA嘉蒂，D格拉兹尔尼，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆股份公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]