作为NMDA受体亚型阻断剂的4-苯基3、6-二氢-2H-吡啶基衍生物的应用制造技术

技术编号:484565 阅读:249 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
*** (Ⅰ) 本发明专利技术是有关具有通式(Ⅰ)的化合物的应用,其中R↑[1]是氢,卤素,低级烷基或低级烷氧基;R↑[2]是氢;R↑[3]是氢,氨基,脲基,低级烷羰基,低级烷基磺酰胺基,低级烷基氨基甲酰基,氨基甲酰基,低级烷氧基氨基甲酰基,低级烷基氨基或R↑[2]和R↑[3]组成-(CH↓[2])↓[m]-,X是亚甲基,羟基亚甲基,低级烷氧基亚甲基或羰基,n是1或2,m是3或4;以及药学允许的盐,这些盐用于制造控制和治疗体现NMDA受体亚型特殊阻断剂治疗指征的疾病的药物。(*该技术在2017年保护过期,可自由使用*)

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有以下通式的化合物或其药学允许的盐 其中,R1是氢,卤素,低级烷基或低级烷氧基;R2是氢;R3是氢,氨基,脲基,低级烷羰基,低级烷基磺酰氨基,低级烷基氨基甲酰基,氨基甲酰基,低级烷氧基氨基甲酰基,低级烷基氨基或R2和R3组成-(CH2)m-;X是亚甲基,羟基亚甲基,低级烷氧基亚甲基或羰基;n是1或2;m是3或4。以上描述的物质与其盐是已知化合物。在US 3723445和DE 1 964421这些物质被报告作为抗炎剂、抗变性反应剂、镇咳剂和止疼剂。令人惊奇的是现在这类物质被发现是NMDA受体亚型的选择性阻断剂。NMDA受体在调节神经元的活性和可塑性方面起到关键性的作用,这使其在调整CNS的基本发展过程和学习、记忆的形成中扮演了一个关键角色。病理情况下NMDA受体的急性和慢性的过度神经变性是促使神经元细胞死亡的决定因素。NMDA受体由两族有不同亚单位的物质组成,分别称为NR-1(8个不同的剪接变体)和NR-2(A至D),它们来源于不同的基因。这两族物质在脑内不同区域的分布状况有很大差异。NR-1的成分与NR-2的不同亚单位的异侧结合形成了不同的NMDA受体,显示出不同的药理特性。NMDA受体亚型的特殊阻断剂可能的治疗适应征包括由例如中风和脑外伤导致的急性神经变性,和慢性神经变性例如阿尔茨海氏默症、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈病、ALS(amyotrophic laterial slcerosis)以及由细菌或病毒感染引起的神经变性。因此,本专利技术化合物可用于治疗由例如中风和脑外伤导致的急性神经变性,和慢性神经变性例如阿尔茨海氏默症帕金森氏症、亨廷顿舞蹈病、ALS(amyotrophic laterial slcerosis)以及由细菌或病毒感染引起的神经变性。本专利技术的目的在于具有通式Ⅰ结构的化合物在治疗和预防由不同MNDA受体亚型过度活跃导致的疾病,由例如中风和脑外伤导致的急性神经变性,和慢性神经变性如阿尔茨海氏默症、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈病、ALS(amyotrophic laterial slcerosis)以及由细菌或病毒感染引起的神经变性中的应用,这些化合物在制造相应的治疗药物中的应用,和含有这些化合物的治疗药物。另一方面,本专利技术也涉及一种降低急性或慢性神经变性的治疗法,该方法包括给予需要这种治疗的病人服用有效剂量的具有通式Ⅰ的化合物。以下对文中使用的常用术语的定义不论这些术语在问题中单独出现还是组合出现都适用。在本说明书中使用过的术语“低级烷基”是指含1到4个碳的直链或支链的烷基,例如甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基等。术语“卤素”是指氯,碘,氟或溴。术语“低级烷氧基”是前面所述的烷基加上一个氧原子。术语“氨甲酰基”是指基团NH2CO-。术语“羟基亚甲基”是指含有-CH(OH)-的基团,“烷氧基亚甲基”是指基团-CH(烷氧基)-。具有通式Ⅰ的化合物中,X所代表的羟基亚甲基或低级烷氧基亚甲基有一个不对称碳原子。所以形成两个对映体是可能的。本专利技术包括外消旋混合物以及它们各自的对映体。优选化合物例如-2-羟基-丙氧基]-苯基]-脲,N--丙氧基]-苯基]-甲磺酰胺盐酸盐(1∶1),N--2-羟基-丙氧基]-苯基]-甲磺酰胺,-2-羟基-丙氧基]-苯基]-氨基甲酸乙酯,N--丙氧基]-苯基]-乙酰胺和N--乙氧基]-苯基]-甲磺酰胺。具有通式Ⅰ的化合物和其药用允许的盐类的制备方法可以从上文提到的文献中获得,在DE 1 964 421中的方法是将具有通式Ⅱ的化合物 其中,R2,R3和X在上文中描述过,Z是一个离去基团如卤素。和一个具有以下结构物质反应 其中R1如前所述。在US 3.723.445中叙述了另一条路线,是将具有以下通式 Ⅳ其中R1,R2,R3,X和n如前所述,和一种矿酸,如浓盐酸进行反应。如上所述,具有通式Ⅰ的化合物含有一个不对称碳原子,有可能形成两个对映体。如果我们愿意,外消旋体能通过本身已知的方法分离成它们的旋光对映体,例如用与有旋光活性的酸如α-酒石酸,二苯甲酰基-α-酒石酸或α-樟脑磺酸形成的盐进行分步结晶法等。具有通式Ⅰ的化合物能被转化为药学允许的酸加成盐。这些盐能根据本身已知的和任何本领域技术人员熟悉的方法制备出来。通式Ⅰ的化合物的活性通过以下方法验证3H-MK801(Dizcilpine)体外结合试验150-200克雄性大鼠取全脑,在冰上去掉小脑和延髓。组织用Ultra-Turrax以最高速在4℃50份体积的冷Tris-HCl(50mM)、EDTA二钠(10mM)缓冲液(pH=7.4,湿重/体积)中匀化30秒,匀浆在48’000xg(20’000rpm,SS34,Sorvall RC5C)中离心10分钟。沉降物在相同体积的缓冲液中再匀化,匀浆在37℃下培养10分钟。在用上述方法离心后,沉降物再一次在相同体积缓冲液中匀化然后在-80℃条件下将匀浆每35ml份冷冻至少16小时,不多于两周。为了结合实验,匀浆用上述方法离心,沉降物以上述方法在25份体积冷Tris-HCl缓冲(50mM,pH=7.4)中用Ultra-Turrax以最高速匀化30秒清洗,三次,然后离心。最终的沉降物在25份体积的缓冲液(原始湿重)中再匀化后在实验中使用。实验中的最终膜浓度是20mg/ml(湿重)。在1nM的谷氨酸、甘氨酸、亚精胺的存在下进行温育。MK-801,(+)-,NEN(NET-972)20Ci/mmol,最终使用浓度为5nM。用100NM TCP测定非特异性结合。2小时的室温温孵后,混悬液被过滤(Whatmann GF/B,在0.1%聚氮杂环丙烷中浸润2小时),再用3ml冷Tris-HCl(5mM,pH=7.4)缓冲液洗5次,在空气中干燥的过滤材料用10ml Ultima-Gold(Packard)在Tri-Carb 2500TR闪烁计数仪经搅动后计数。DPM数值被换算成特异性结合的百分数并用非线性回归计算方程(BINDING,H.Affolter,瑞士)计算出高、低亲和结合部位的IC50(半数最大抑制浓度)值。每个实验至少重复3次用每个实验的平均值±标准偏差来计算最终的IC50值。参考R.W.Ransom和N.L.Stec神经化学杂志Journal of Neurochemistry 51.830-836,1988重组NMDA受体的电生理学NMDA受体亚单位NMDAR1C和NMDAR2A的cDNA克隆编码(参见Hollmann和Heinemann,1994,神经科学年度评论Annu.Rev.Neurosci.17:31 NMDA受体亚单位命名法则)按已发表方法(Sigel等,1994,生物的化学杂志J.Biol.Chem.269:8204)从大鼠大脑的λgtllcDNA库中分离出来。大鼠大脑NMDA受体亚单位NMDAR2B的克隆从S.Nakanishi(日本京都)处获得。这些cDNA用已发表的方法(Malherbe等,1990,脑分子研究Mol.Brain Res.8:199)转录,5’端加帽和多聚(A+)加尾。南美蛙(爪蟾Xenopus laevis)的卵母细胞被用来表达NMDAR1C和NMDAR2A亚单位或NMDAR1C和NMDAR2B亚单位的结合。每个卵母细胞中大约本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有以下通式的化合物以及药学允许的盐的应用,*** (Ⅰ)其中,R↑[1]是氢,卤素,低级烷基或低级烷氧基;R↑[2]是氢;R↑[3]是氢,氨基,脲基,低级烷羰基,低级烷基磺酰氨基,低级烷基氨基甲酰基,氨基甲酰基,低级烷 氧基氨基甲酰基,低级烷基氨基或R↑[2]和R↑[3]组成-(CH↓[2])↓[m]-;X是亚甲基,羟基亚甲基,低级烷氧基亚甲基或羰基;n是1或2;m是3或4。在盐用于制造控制和治疗体现出NMDA受体亚型特殊阻断剂所治疗疾 病的适应征的疾病的药物中。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员:A伯森G费希尔MP海茨内德哈特V莫特尔G特鲁伯
申请(专利权)人:弗哈夫曼拉罗切有限公司
类型:发明
国别省市:CH[瑞士]

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