喹喔啉二酮化合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术提供了式（Ⅰ）化合物及其可药用盐：其中Ｒ代表包含３或４个氮杂原子的５－元环杂芳基，该杂芳基通过环碳或环氮原子与喹喔啉二酮环连接；或者代表包含１－３个氮杂原子的６－元环杂芳基，该杂芳基通过环碳原子与喹喔啉二酮环连接；所述基团中的任一个都为任选苯并稠合的，而且它们，包括苯并稠合部分，任选地被１或２个各自独立选自下列的取代基取代：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］链烯基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基，卤素，羟基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷氧基，－ＣＯＯＨ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基羰基，－ＣＯＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］，－ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］，－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基），－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］，芳基，芳氧基，芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基和ｈｅｔ，其中所述Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基任选地被Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基，卤素，羟基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基，卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷氧基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，－ＣＯＯＨ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基羰基，－ＣＯＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］，－ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］，－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基），－ＳＯ↓［２］（芳基），－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］，吗啉代，芳基，芳氧基，芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基或ｈｅｔ取代，以及所述Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］链烯基被芳基任选取代；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立选自Ｈ，氟，氯，溴，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基和卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自独立选自Ｈ和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，或者它们一起代表Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］亚烷基；ｐ为０，１或２。本发明专利技术还提供了这类化合物的制备方法，含有它们的组合物，以及它们的用途和其合成过程中所用的中间体。本发明专利技术化合物可用作治疗急性神经变性和慢性神经病学病症的ＮＭＤＡ受体拮抗剂。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及2,3(1H,4H)-喹喔啉二酮衍生物，它们为N-甲基-D-天冬氨酸受体的选择性拮抗剂。具体讲，本专利技术涉及5-杂芳基-2,3(1H,4H)-喹喔啉二酮衍生物及其制备，含有它们的组合物，以及它们的用途和其合成过程中所用的中间体。L-谷氨酸是一种兴奋性氨基酸神经递质，其在大脑中的生理学作用包括与四种受体相互作用，所述受体中的三种是依据选择性激动剂NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)，AMPA(2-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸)和红藻氨酸而命名的。第四种受体称为亲代谢受体。除对谷氨酸具有结合位点外，NMDA受体还对解离性麻醉剂(如氯胺酮)，多胺(如精胺)，甘氨酸和一些金属离子(如Mg2+,Zn2+)具有高亲和性结合位点。由于NMDA受体为发生激活而必须结合谷氨酸，因而可用谷氨酸拮抗剂作为功能性NMDA拮抗剂。例如，在脑梗塞区域，缺氧导致释放异常高浓度谷氨酸，进而造成对NMDA受体过度刺激，从而导致神经元变性和死亡。因此，可以将已证明能够在体外和体内阻断谷氨酸神经毒性作用的NMDA受体拮抗剂用于治疗和/或预防那些其中NMDA受体激活十分重要的病理性疾病。这些疾病的实例包括由诸如中风，短暂局部缺血发作，外周手术性局部缺血，全面性局部缺血(心动停止之后)和脑或脊髓的创伤性头损伤之类情况引起的急性神经变性疾病。另外，NMDA拮抗剂可用于治疗一些慢性神经病学疾病如早老性痴呆，Parkinson病和Alzheimer病。它们还对外周神经功能受试的病症如视网膜和黄斑变性具有效用。此外，业已证明NMDA拮抗剂具有抗惊厥和抗焦虑活性，并因此可用于治疗癫痫和焦虑。NMDA拮抗剂还可以减轻身体依赖性动物戒除酒精所带来的影响(K.A.Grant等人，药理学和实验治疗学杂志(J.Pharm/Exp.Ther.),260,1017(992))，因此NMDA拮抗剂可用于治疗酒精成瘾和疼痛。NMDA拮抗剂还可以用于治疗听力障碍(如耳鸣)，偏头痛和精神障碍。EP-A-0572852描述了适于治疗中枢神经系统神经变性疾病和神经中毒性病症的吡咯-1-基-取代的2,3(1H,4H)-喹喔啉二酮衍生物。EP-A-0556393中特别公开了咪唑基-或三唑基-取代的2,3(1H,4H)-喹喔啉二酮衍生物，它们具有谷氨酸受体拮抗活性，特别是NMDA-甘氨酸受体和AMPA受体拮抗活性。然而，该文献中没有具体记载5-三唑基-取代化合物。本专利技术化合物为强有效的NMDA(甘氨酸位点)受体拮抗剂。另外，与AMPA受体相比(本专利技术化合物对其如果有亲和性的话也很低)，本专利技术化合物为NMDA(甘氨酸位点)受体的高选择性拮抗剂。本专利技术涉及下式化合物或其可药用盐 其中R为包含3或4个氮杂原子的5-元环杂芳基，该杂芳基通过环碳或环氮原子与喹喔啉二酮环连接；或者为包含1-3个氮杂原子的6-元环杂芳基，该杂芳基通过环碳原子与喹喔啉二酮环连接；所述基团中的任一个都为任选苯并稠合的，而且它们(包括苯并稠合部分)可以被1或2个各自独立选自下列的取代基任选取代C1-C4烷基，C2-C4链烯基，C3-C7环烷基，卤素，羟基，C1-C4烷氧基，C3-C7环烷氧基，-COOH,C1-C4烷氧基羰基，-CONR3R4,-NR3R4,-S(O)p(C1-C4烷基)，-SO2NR3R4，芳基，芳氧基，芳基(C1-C4)烷氧基和het，所述C1-C4烷基任选地被C3-C7环烷基，卤素，羟基，C1-C4烷氧基，卤代(C1-C4)烷氧基，C3-C7环烷氧基，C3-C7环烷基(C1-C4)烷氧基，-COOH,C1-C4烷氧基羰基，-CONR3R4,-NR3R4,-S(O)p(C1-C4烷基)，-SO2(芳基)，-SO2NR3R4，吗啉代，芳基，芳氧基，芳基(C1-C4)烷氧基或het取代，以及所述C2-C4链烯基被芳基任选取代；R1和R2各自独立选自H，氟，氯，溴，C1-C4烷基和卤代(C1-C4)烷基；R3和R4各自独立选自H和C1-C4烷基，或者它们一起代表C5-C7亚烷基；p为0,1或2；R与“het”定义中所用的“芳基”是指苯基或萘基，它们各自被1或2个彼此独立选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基，卤素，卤代(C1-C4烷基)和-NR3R4的取代基任选取代；R定义中所用的“het”是指呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基或吡嗪基，所有这些基团各自为任选苯并稠合的，而且它们(包括苯并稠合部分)可以被1或2个各自独立选自下列的取代基任选取代C1-C4烷基，C3-C7环烷基，C1-C4烷氧基，卤素，羟基，-COOH,C1-C4烷氧基羰基，烯丙氧基羰基，-CONR3R4,-NR3R4,-S(O)p(C1-C4烷基),-SO2NR3R4，卤代(C1-C4)烷基，羟基(C1-C4)烷基，C1-C4烷氧基(C1-C4)烷基，R3R4NCO(C1-C4)烷基，芳基，芳烷基，het1和het1(C1-C4)烷基，和/或当“het”包括吡啶基，哒嗪基，嘧啶基或吡嗪基时其环氮杂原子被氧取代基任选取代；“het”定义中所用的“het1”是指呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基或吡嗪基，它们各自被1或2个C1-C4烷基取代基任选取代。上述定义中，“卤素”是指氟，氯，溴或碘，具有三或多个碳原子的烷基、烷氧基和亚烷基以及具有4或多个碳原子的链烯基可以为直链或支链的。定义“C1-C4烷基”包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基和叔丁基。定义“C1-C4烷氧基”包括相应的烷氧基。当R为5-元环杂芳基时，该定义包括1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基和四唑基。当R为6-元环杂芳基时，这一定义特别包括2-,3-和4-吡啶基，3-或4-哒嗪基，2-、4-或5-嘧啶基和2-吡嗪基。当“het”代表苯并稠合杂芳基时，该基团通过“het”基团的杂芳基或苯并稠合部分连接到分子的剩余部分上。优选R为三唑基或四唑基，它们各自被1或2个彼此独立选自C1-C4烷基，C2-C4链烯基，C3-C7环烷基，卤素，羟基，C1-C4烷氧羰基，芳基和het的取代基取代，所述C1-C4烷基被卤素，羟基，C1-C4烷氧基，卤代(C1-C4)烷氧基，C3-C7环烷基(C1-C4)烷氧基，-COOH,C1-C4烷氧基羰基，-NR3R4,-SO2(芳基)，吗啉代，芳基，芳氧基，芳基(C1-C4)烷氧基或het任选取代；或为吡啶基或嘧啶基。较优选R为1,2,3-三唑-4-基，1,2,4-三唑-3-基，1,2,4-三唑-4-基或四唑-5-基，它们各自被1或2个彼此独立选自C1-C4烷基，C2-C4链烯基，C3-C7环烷基，卤素，羟基，C1-C4烷氧羰基，芳基和het的取代基取代，所述C1-C4烷基被卤素，羟基，C1-C4烷氧基，卤代(C1-C4)烷氧基，C3-C7环烷基(C1-C4)烷氧基，-COOH,C1-C4烷氧基羰基，-NR3R4,-SO2(芳基)，吗啉代，芳基，芳氧基，芳基(C1-C4)烷氧基或het任选取代；或为吡啶-本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其可药用盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中；Ｒ代表包含３或４个氮杂原子的５－元环杂芳基，该杂芳基通过环碳或环氮原子与喹喔啉二酮环连接；或者代表包含１－３个氮杂原子的６－元环杂芳基，该杂芳基通过环碳原子与喹喔啉二酮环连接；所述 基团中的任一个都为任选苯并稠合的，而且它们，包括苯并稠合部分，被１或２个各自独立选自下列的取代基任选取代：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］链烯基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基，卤素，羟基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷氧基，－ＣＯＯＨ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基羰基，－ＣＯＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］，－ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］，－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基），－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］，芳基，芳氧基，芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基和ｈｅｔ，所述Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基任选地被Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基，卤素，羟基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基，卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷氧基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基，－ＣＯＯＨ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基羰基，－ＣＯＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］，－ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］，－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基），－ＳＯ↓［２］（芳基），－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］，吗啉代，芳基，芳氧基，芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基或ｈｅｔ取代，以及所述Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］链烯基被芳基任选取代；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立选自Ｈ，氟，氯，溴，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基和卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ ↓［４］）烷基；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自独立选自Ｈ和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，或者它们一起代表Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］亚烷基；ｐ为０，１或２；Ｒ与“ｈｅｔ”定义中所用的“芳基”是指苯基或萘基，它们各自被１或２个彼此独立选自Ｃ↓ ［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基，羟基，卤素，卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）和－ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］的取代基任选取代；Ｒ定义中所用的“ｈｅｔ”是指呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，＊唑基， 异＊唑基，噻唑基，异噻唑基，＊二唑基，噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基或吡嗪基，所有这些基团各自为任选苯并稠合的，而且它们，包...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：DJ鲍尔，CL卡尔，MJ弗雷，ECL高蒂尔，CE莫伯雷，A斯多比，
申请(专利权)人：辉瑞研究开发公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]