本发明专利技术涉及用为内皮素拮抗剂的化合物预防和／或治疗心力衰竭。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用内皮素拮抗剂化合物预防和/治疗心力衰竭。
技术介绍
内皮素是内皮细胞产生的由21个氨基酸组成的肽。不仅血管内皮细胞分泌该肽，而且气管上皮细胞和肾细胞也分泌该肽。内皮素(ET-1)具有很强的收缩血管的作用。该收缩血管的作用是由内皮素与其在血管平滑肌细胞上的受体结合而产生的。1-3内皮素-1(ET-1)是最近确定的三种强效血管收缩肽之一，另二种肽是内皮素-2(ET-2)和内皮素-3(ET-3)，它们和ET-1在序列上分别有2个和6个氨基酸的差异。4在原发性高血压、急性心肌梗塞、肺动脉高血压、雷诺病或动脉硬化症患者的血液中和在哮喘患者呼吸道的洗液中发现内皮素水平比正常的高。5-8脑血管痉挛实验模型和急性肾衰竭的继发性模型已给出结论，内皮素是引起蛛网膜下出血后的脑血管痉挛、和肾衰竭的递质之一。9-10还发现内皮素控制许多生理活性物质(如肾素、心钠肽、内皮细胞源血管松弛因子(EDRF)、凝血噁烷A2、14环前列腺素、去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ和P物质11-16)的释放。而且，内皮素引起消化道平滑肌和子宫平滑肌的收缩。17-19此外，还发现内皮素具有促进大鼠血管平滑肌细胞生长的作用，提示内皮素可能与动脉肥厚有关。20内皮素受体高浓度地存在于外周组织和中枢神经系统中，业已发现，在脑内注射内皮素，可引起动物行为变化，提示内皮素可能对神经功能的调节具有重要作用。21已发现内毒素可促进内皮素的释放。该发现提示内皮素是内毒素引发的疾病的重要递质。22-23已有研究表明，在肾细胞培养物中添加环孢菌素，可促进内皮素分泌。24另一研究表明，给大鼠投用环孢菌素，可使肾小球滤过速率下降、血压上升，并可使循环中的内皮素量显著增加。该环孢菌素引发的肾衰竭可通过投用抗内皮素抗体而抑制。25这些研究提示，内皮素明显地与环孢菌素引发的肾疾病的发病机制有关。最近对充血性心力衰竭患者进行的研究表明，在血浆中内皮素浓度的增加与疾病的严重程度具有良好的相关性。26内皮素是一种直接或间接(通过控释其他各种内源性物质)引发血管或非血管平滑肌持续收缩的内源性物质。据认为，其过量产生(即过量分泌)是引起高血压、肺动脉高血压、雷诺病、支气管哮喘、急性肾衰竭、心肌梗塞、心绞痛、动脉硬化、脑血管痉挛和脑梗塞的病因之一。参见A.M.Doherty,Endothelin:A NewChallenge.J.Med.Chem.,35,1493-1508(1992)。据认为，特异性地抑制内皮素与其受体结合的物质可抑制内皮素的生理作用并可用于治疗患有内皮素关联性失调的病人。本专利技术的新化合物可用作非肽类内皮素拮抗剂，在任何已公布的专利或专利申请中均未曾揭示过。在已公布的专利申请中，下列专利申请揭示了作为内皮素拮抗剂的直链或环状肽类化合物Fujisawa的欧洲专利申请EP-457,195和专利合作条约(PCT)国际申请No.WO93/10144,Banyu的EP-436,189和460,679,Immunopharmaceutics公司的WO93/225580,Warner Lambert公司的WO92/20706和Takeda Chemical Ind.的EP-528,312、EP-543,425、EP-547,317和WO91/13089。Fujisawa还揭示了二种非肽类内皮素拮抗剂化合物在EP-405,421和美国专利No.5,187,195中用Streptomyces sp.No.89009通过发酵法而制得的蒽醌衍生物；和在英国专利申请GB 2259450中用Penicillium citreonigrum F-12880通过发酵法而制得的4-苯氧基酚衍生物。Shionogi制药株式会社也在WO92/12991中揭示了用Myrica cerifera通过发酵法而制得为三萜化合物的非肽类内皮素拮抗剂。在专利文献中已知的非内皮素拮抗剂化合物有1)由Roussel-Uclaf在EP-498,723中阐述的一系列取代的(1,4-喹啉氧基)甲基联苯甲酸；2)由Hoffmann-La Roche在EP-510,526中揭示的一系列具有不同取代类型的N-(4-嘧啶基)苯磺酰胺；3)由E.R.Squibb&Sons在EP-558,258和EP-569,193中分别揭示的一系列萘磺酰胺和苯磺酰胺；4)由ImmunoPharmaceutics公司在WO93/23404中揭示的一系列以3-(3-吲哚基甲基)-1,4-二氮杂-2,5-二氧杂二环〔4.3.0〕壬-9-甲酸为代表的化合物；5)由Takeda Chemicail Ind.在EP-562,599中揭示的一系列被亚氨基磺酰基取代的稠合〔1,2,4〕噻二唑；和6)由SmithKline Beecham公司在WO93/08779中揭示的一系列1,2-二氢化茚和茚衍生物；及由SmithKline Beecham公司在WO94/02474中揭示的一系列相关的苯基烷基衍生物。文献1 Nature,332,411-415(1988).2 FEBS Letters,231,440-444(1988).3 Biochem.Biophys.Res.Commun.154,868-875(1988).4 TiPS 13,103-108,March 1992.5 Japan J.Hypertension 12,79(1989).6 J.Vascular Medicine Bioligy,2,207(1990).7 J.Am.Med.Association,264,2868(1990).8 The Lancet,ⅱ,207(1990)和The Lancet,ⅱ,747-748(1989).9 Japan.Soc.Cereb.Blood Flow & Metabol.1,73(1989).10 J.Clin.Invest.,83,1762-1767(1989).11 Biochem.Biophys.Res.Commun.157,1164-1168(1988).12 Biochem.Biophys.Res.Commun.155,167-172(1989).13 Proc.Natl.Acad.Sci.USA,85,9797-9800(1989).14 J.Cardiovasc.Pharmacol.,13,589-592(1989).15 Japan J.Hypertension 12,76(1989).16 Neurosciencs letters,102,179-184(1989).17 FEBS Letters,247,337-340(1989).18 Eur.J.Pharmacol.154,227-228(1988).19 Biochem.Biophys.Res.Commun.159,317-323(1989).20 Atherosclerosis,78,225-228(1989).21 Neurosciencs letters,97,276-279(1989).22 Biochem.Biophys.Res.Commun.161,1220-122本文档来自技高网...
【技术保护点】
预防和治疗温血动物心力衰竭和心室机能障碍的方法，它包括对需要进行此类治疗的温血动物施用治疗有效量的下式的内皮素拮抗剂或其可药用的盐：＊＊＊ （Ⅰ）式中，Ａｒ↑［１］和Ａｒ↑［２］各独立地表示其芳香环上的任意的氢原子可被１至４个选自以 下基团的取代基所取代的苯基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基或二氢苯并呋喃基：卤原子、羟基、氨基、羧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧羰基、一或二Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氨基羰基、氨基甲酰基、四唑－５－基、亚甲二氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯氧基、一或二Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基及Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基（其条件是，该Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯氧基、一或二Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基及Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基可被１至３个选自苯基、吡啶基、咪唑基、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、氨基、一或二Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氨基、羟基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］酰氧基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基羰基、羧基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧羰基、羧基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧羰基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧羰基、一或二Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氨基羰基、氨基甲酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷磺酰基氨基羰基、四唑－５－基氨基羰基、羧基、ＳＯ↓［３］Ｈ、ＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］、四唑－５－基、２－氧代－３Ｈ－１，２，３，５－氧氮杂二唑－４－基和５－氧代－４－Ｈ－１，２，４－＊二唑－３－基的取代基所取代（其条件是，当选择羟基和羧基作为取代基时，它们可一起形成内酯环））；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各独立地表示氢原子、羟基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，或Ｒ↑［１］与Ｒ↑［２］，或Ｒ↑［２］与Ｒ↑［３］一起形 成一个单键；Ｙ是－ＣＯ－Ｒ↑［４］基团（其中，Ｒ↑［４］表示羟基、氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、一或二Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷磺酰基氨基、或其芳环上的任意的氢原子可被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基取代的芳 基磺酰基氨基或芳基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷磺酰基氨基）、ＳＯ↓［３］Ｈ、ＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］、四唑－５－基、２－氧代－３Ｈ－...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：小JJ林奇，沈幼棠，
申请(专利权)人：万有制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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