噻吩并吡啶衍生物及其用途制造技术

（Ｌ）↓［ｎ］＊ （Ａ） 本发明专利技术公开了式（Ａ）化合物，其中Ｗ为Ｃ－Ｇ或Ｃ－Ｇ′（Ｇ为任意酯化的羧基，Ｇ′为卤原子）；Ｘ为氧、任意氧化的硫或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－（ｑ为０至５）；Ｒ为任意取代的氨基或杂环基团；环Ｂ为任意取代的含氮５－至７－元环；Ｌ为氢、任意取代的烃基、任意取代的酰基、任意取代的氨基甲酰基、任意取代的硫代氨基甲酰基或任意取代的磺酰基，条件是当Ｗ为Ｃ－Ｇ时，Ｌ为氢、任意取代的酰基、任意取代的氨基甲酰基、任意取代的烷氧基羰基、任意取代的硫代氨基甲酰基或任意取代的磺酰基；ｎ为０或１；环Ａ可具有取代基。本发明专利技术还公开了制备化合物（Ａ）的方法以及含有化合物（Ａ）的药物组合物。药物组合物可用作消炎药，特别是用作预防或治疗关节炎的药物；该药物组合物还可用作抑制骨吸收的药物、免疫抑制剂等。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新的用作消炎药(特别是用作治疗关节炎的药物)的噻吩并吡啶衍生物或其盐。该噻吩并吡啶衍生物或其盐也具有骨吸收抑制活性，可用作预防和治疗骨质疏松症的药物。另外，所述噻吩并吡啶衍生物或其盐可用作如用于预防和治疗与免疫相关疾病的药物，如用作免疫抑制剂。专利技术背景关节炎是一种关节炎症性疾病，它可以多种形式发生，如类风湿性关节炎和与关节炎症相关的疾病。类风湿性关节炎也称为慢性风湿病，它特别是一种以关节囊内层滑液膜中的炎症性变化为特征的慢性多发性关节炎。类风湿性关节炎类的关节炎疾病是一种渐进性疾病，它可导致如畸形和屈挠不能的关节疾病，且由于缺乏有效治疗而引起恶化，故经常可能会导致严重的运动障碍。根据传统的方法，这些形式的关节炎可利用各种药物进行化学治疗，所述药物包括甾类化合物或其它肾上腺皮质激素(如可的松)、非甾类消炎药(如阿司匹林、吡氧噻嗪、消炎痛)、含金药物(如金硫苹果酸盐)、抗风湿药(如氯喹啉制剂、D-青霉胺)、抗痛风药(如秋水仙碱)和免疫抑制药(如环磷酰胺、硫唑嘌呤、氨甲喋呤、左咪唑)。然而，这些药物具有一些缺陷，如严重的副作用、妨碍药物长期使用的副反应、效力不足以及不能有效地治疗已经发生的关节炎。因此，需要研制一种对关节炎能够显示出优良的预防/治疗作用且在临床条件下具有低毒性的药物。到目前为上，人们已经合成出了各种化合物，如噻吩并吡啶衍生物，所述衍生物包括公开在下列参考文献中的化合物日本化学学会通报(Bulletin of the Chemical Society of Japan),Vol.61,p.4431(1988)；化学和药物通报(Chemical and.Pharmaceutical Bulletin),Vol.36,p.4389(1988)；磷、硫和硅(Phosphorus,Sulfur and Silicon),Vol.73,p.127(1992)；化学和药物通报(Chemical and PharmaceuticalBulletin),Vol.40,p.1376(1992)和Khim Geterotsikl Soedin,Vol.1,p.124(1987)。但是，这些化合物仅局限于其中噻吩并吡啶骨架6-位上的取代基为甲基的结构，而且也没有公开这些已知化合物具有抗炎作用、骨吸收抑制作用或免疫抑制作用。专利技术目的本专利技术的目的之一在于提供新的噻吩并吡啶衍生物或其盐，所述衍生物具有抗炎活性，可用作如消炎药，特别是用作治疗关节炎的药物，以及具有骨吸收抑制活性和免疫抑制活性，可用作抑制骨吸收的药物和免疫抑制剂。本专利技术的另一目的是提供一种含有新的噻吩并吡啶衍生物或其盐作为活性成分的药物组合物，该药物组合物可用于治疗炎症，特别是关节炎，用于预防或治疗关节炎，用于抑制骨吸收及用作免疫抑制剂。对于本领域技术人员来说，这些目的和其它目的以及本专利技术的优点可通过下述说明而变得非常明显。专利技术概要本专利技术人发现，以下式(A)表示的新的噻吩并吡啶衍生物具有抗关节炎的活性，可很好地用作关节损坏的抑制剂；还发现该噻吩并吡啶衍生物具有骨吸收抑制活性，可直接作用于骨骼，很好地用作骨吸收抑制药物。另外，本专利技术人发现以下式(A)表示的噻吩并吡啶衍生物可用作如预防或治疗与免疫相关疾病的药物。本专利技术人基于这些发现进行了进一步研究并完成了本专利技术。本专利技术提供了以下式(A)表示的化合物或其盐 其中W为C-G或C-G′(G为可被酯化的羧基，G′为卤原子)；X为氧原子、可被氧化的硫原子或-(CH2)q-(q为0至5的整数)；R为任意取代的氨基或任意取代的杂环基团；环B为任意取代的含氮5-至7-元环；L为氢原子、任意取代的烃基、任意取代的酰基、任意取代的氨基甲酰基、任意取代的硫代氨基甲酰基或任意取代的磺酰基，条件是当W为C-G时，L为氢原子、任意取代的酰基、任意取代的氨基甲酰基、任意取代的烷氧基羰基、任意取代的硫代氨基甲酰基或任意取代的磺酰基；n为0或1；环A可具有取代基。本专利技术还提供了一种制备式(A)化合物或其盐的方法以及含有式(A)化合物或其可药用盐作为有效成分的药物组合物，特别地，本专利技术提供了一种用于预防或治疗炎症的药物组合物，一种用于预防或治疗关节炎的药物组合物，一种用于预防或治疗风湿病的药物组合物，一种用于预防或治疗慢性类风湿性关节炎的药物组合物，一种具有骨吸收抑制活性的药物组合物，一种预防或治疗骨质疏松症的药物组合物，一种具有抑制产生胞质分裂活性的药物组合物，一种用于预防或治疗自免疫疾病的药物组合物，以及一种预防在器官移植后预防排异反应的药物组合物。专利技术详述式(A)化合物包括由式(Ⅰ)或(Ⅰ′)表示的化合物 或 其中Y为C-G；M为氢原子、任意取代的酰基、任意取代的氨基甲酰基、任意取代的烷氧基羰基、任意取代的硫代氨基甲酰基或任意取代的磺酰基；M′为氢原子、任意取代的烃基、任意取代的酰基、任意取代的氨基甲酰基、任意取代的硫代氨基甲酰基或任意取代的磺酰基；以及其它符号如上文定义。本专利技术一方面提供了由式(Ⅰ)表示的化合物或其盐。优选地，在式(Ⅰ)化合物中，由R表示的任意取代氨基为-N(R1)(R2)(其中R1和R2相同或不同，表示氢原子、任意取代的烃基、任意取代的酰基、任意取代的磺酰基或任意取代的杂环基，或R1和R2可彼此结合成含氮5至7元环)；以及由R表示的任意取代的杂环基为芳族单环杂环基、芳族稠合杂环基或非芳族杂环基。更优选地，由R1或R2表示的任意取代烃基为任意取代的C1-6烷基，由R1或R2表示的任意取代杂环基为含2至3个杂原子的芳族5元杂环基；以及由R表示的任意取代杂环基为(ⅰ)含一个硫原子、氮原子或氧原子的5-至7-元杂环基，(ⅱ)含2至4个氮原子的5-或6-元杂环基，(ⅲ)含1或2个氮原子和一个硫原子或氧原子的5-或6-元杂环基和(ⅳ)与含2或更少的氮原子的6-元环、苯环或含一个硫原子的5-元环稠合的上述3种杂环之一。优选地，任意取代的5-至7-元环B为含一个氮原子的任意取代6-元杂环。优选地，环A可被下述基团取代卤原子、硝基、任意取代的烷基、任意取代的羟基、任意取代的硫醇基、任意取代的氨基、任意取代的酰基、任意酯化的羧基或任意取代的芳环基团。更优选地，环A的取代基为C1-6烷氧基或羟基。优选地，X为-(CH2)q-，其中q为0至3的整数，更优选q为0。优选地，G为C1-6烷氧基羰基。更特别地，在上述式(Ⅰ)中，由R表示的任意取代的氨基可由-N(R1)(R2)表示，其中R1和R2可相同或不同，各自为氢原子、任意取代的烃基、任意取代的酰基、任意取代的磺酰基或任意取代的杂环基，优选为氢原子、任意取代的烃基或任意取代的杂环基，或者它们可结合在一起形成含氮环。由R1或R2表示的任意取代烃基的实例包括脂烃基团、脂环烃基、脂环脂烃基团、芳族脂烃基团和芳烃基团。脂烃基团的实例包括C1-8饱和脂烃基团(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基、庚基和辛基)和C2-8不饱和脂烃基团(如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、3本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ａ）化合物或其盐：（Ｌ）↓［ｎ］－＊－Ｘ－Ｒ （Ａ）其中Ｗ为Ｃ－Ｇ或Ｃ－Ｇ′（Ｇ为可被酯化的羧基，Ｇ′为卤原子）；Ｘ为氧原子、可被氧化的硫原子或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－（ｑ为０至５的整数）；Ｒ为任意取代的氨基或任意取代的杂环 基团；环Ｂ为任意取代的含氮５－至７－元环；Ｌ为氢原子、任意取代的烃基、任意取代的酰基、任意取代的氨基甲酰基、任意取代的硫代氨基甲酰基或任意取代的磺酰基，条件是当Ｗ为Ｃ－Ｇ时，Ｌ为氢原子、任意取代的酰基、任意取代的氨基甲酰基、任意取代的烷氧基羰基、任意取代的硫代氨基甲酰基或任意取代的磺酰基；ｎ为０或１；环Ａ可具有取代基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：左右田隆，牧野治彦，马场厚生，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]