分散性大分子组合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及生物大分子超细粉末的制备方法，该方法包括雾化大分子的液体溶液，干燥雾化步骤形成的液滴，并收集干燥所得的颗粒。通过对雾化、干燥和收集各个步骤的正确控制，可以制备出具有特别适合于肺部给药治疗和其它目的特征的超细干粉组合物。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术总的来说涉及大分子组合物及其制备方法和用途。具体地，本专利技术涉及一种在可控条件下通过喷雾干燥来制备大分子组合物的方法，该方法保持蛋白的纯度并且得到良好的粉末分散性和其它所需的特征。多年来，某些药物以适合形成经口吸入(肺部传递)的药物分散液的组合物出售，用以治疗人的各种病症。这种肺部传递药物组合物所设计的给药方式是患者通过吸入药物分散液，以便分散液中的活性药物可以到达肺部。据发现某些经肺部传递的药物容易通过肺泡区吸收直接进入血液循环。对其它施药途径难以给药的大分子(蛋白、多肽、高分子量多糖、和核酸)，特别依赖于肺部给药。这种经肺部传递对治疗肺部疾病的内吸传递和局部传递都是有效的。肺部药物传递本身可以通过不同的方式实现，包括使用液体喷雾器、气溶胶基的计量吸入器(MDI’s)、和干粉分散装置。由于依赖使用含氯氟烃(CFC’s)，气溶胶基的MDI’s越来越失去人们的好感，这是因为含氯氟烃对臭氧层产生负面影响而正被禁止使用。不依赖CFC气溶胶技术的干粉分散装置使用能够配制成干粉的给药药物。许多其它不稳定的大分子可以通过冻干或喷雾干燥成粉末，或者和其它稳定粉末载体结合而稳定储存。然而，干粉状药物组合物的传递效能存在某些方面的问题。许多药物组合物的剂量常常具有临界值，所以希望干粉传递系统能够精确、准确和可靠地传递药物所需的量。此外，许多药物组合物非常昂贵。因此，对干粉的有效配制、加工、包装和给药，同时具有最小程度的药物损失的能力提出严格要求。尽管天然大分子在肺部具有渗透性为众所周知，但低效率的大分子生产过程加上低效率的大分子传递限制了用于肺部传递的大分子干粉的商品化。一种特别有希望的干粉药物肺部传递方式是使用手执装置，该装置具有用于提供加压气体源的手泵。加压气体通过粉末分散装置，如文丘里喷嘴，急剧释放，使分散的粉末可被患者吸入利用。尽管有许多方面的优点，但这种手执装置存在很多方面的问题。给药的颗粒通常小于5μm粒度，使得粉末的处理和分散比较大的颗粒困难。手驱动泵可利用的加压气体的体积相对较小，这样更加重了这个问题。具体说，由于手泵可利用的气体仅有较少的体积，文丘里分散装置不适用于难分散的粉末。对手执和其它粉末给药装置的另一要求是效率。在药物给药给患者的过程中设备具有肺部给药最佳粒度分布的高效性是市场产品存活的主要因素。用于给药药剂的常规技术不能达到市场所要求的给药效率。能否既达到足够的分散又达到小的分散容积是一项显著的技术课题，这个课题要求粉末状组合物的各单位剂量可以被容易和可靠地分散。喷雾干燥是一种常规用于从各种液体和浆液起始原料中生产干固体颗粒的化学加工单元操作。使用喷雾干燥用于配制干粉药物是已知的，但通常仅限于对热降解和其它剧烈处理条件较不敏感的小分子和其它稳定的药物。使用喷雾干燥来制备生物大分子组合物，包括蛋白、多肽、大分子多糖和核酸，是存在问题的，因为这些大分子经常是不稳定的，并且当处于高温和其它喷雾干燥加工条件时发生降解。大分子的过度降解可能会导致药物制剂缺乏必要的纯度。通过喷雾干燥生产的组合物的颗粒粒度和颗粒粒度分布还难以得到控制。对肺部给药而言，关键是平均颗粒粒度保持在5μm以下，优选在0.4-5μm范围，而且组合物中目标粒度范围以外的颗粒的包含量要最少。优选，至少90％wt的粉末具有0.1-7μm范围的颗粒粒度。更优选，至少95％wt具有0.4-5μm范围的颗粒粒度。此外，最终颗粒产品物理和化学稳定所要求的所需低水分含量有时可能难以达到，特别是某种经济的方式。最后，也可能是最重要的，难以用有效方式生产出肺部传递所必须的小颗粒。对高价格的大分子药物来说，收集率(即从加工中回收的可用形式的颗粒药物的量)应当在80％wt以上，优选90％wt以上，且最好在95％wt以上。尽管喷雾干燥在如下描述的实验室规模设备中已用于制备大分子的粉末，但没有为生产肺部给药粒度范围的颗粒而设计的市售的喷雾干燥器。必须改进用于雾化、干燥粉末和收集的方法，以便经济性生产具有肺部传递所需产品特征的蛋白粉末，并且是以足够的产率和具有商业上可接受的生产率(超过30g/hr)。因此，希望提供大分子喷雾干燥的改进方法，以便在肺部和其它药物传递中使用。具体说，希望提供能够弥补上述至少一些缺陷的改进的加工方法和组合物。
技术介绍
描述US5,260,306、4,590,206、GB2105189和EP072046描述了喷雾干燥奈多罗米钠的方法，以形成优选为2-15μm的用于肺部传递的小颗粒。US专利5,376,386描述了用于肺部药物给药的粒状多糖载体的制备方法，其中载体包含粒度为5-1000μm并具有小于1.75粗糙度的颗粒。Mumenthaler等(1994)在Pharm.Res.11:12中描述了重组人类生长激素和重组组织型纤维蛋白溶酶原激酶。这个研究表明蛋白在喷雾干燥过程会产生降解，并因此不可能保持足够的活性用于治疗。WO95/23613描述了使用实验室设备通过喷雾干燥制备脱氧核糖核酸酶的吸入粉末。WO91/16882描述了喷雾干燥在脂质体载体中的蛋白和其它药物的方法。已转让给本申请申请人的以下申请分别描述了可以使用喷雾干燥制备生物大分子的干粉1995年4月14日提交的申请08/423,515；申请08/383,475，它是1994年3月7日提交的08/207,472的部分接续申请；1995年4月14日提交的申请08/472,563，它是1995年4月4日提交的现已放弃的08/417,507的部分接续申请，该申请是1993年4月7日提交的现已放弃的08/044,358的接续申请；1994年4月25日提交的申请08/232,849，它是现已放弃的07/953,397的接续申请。要求07/953,397优先权的WO94/07514。要求08/207,472和08/383,475优先权的WO95/24183。本专利技术概述根据本专利技术，通过喷雾干燥生物大分子的方法，提供了药物组合物具有改进的特征，解决了至少一些上述和先前喷雾干燥过程中的有关缺陷。本专利技术的方法包括，提供预定浓度的大分子和选择性存在的其它赋形剂在液体介质中的溶液、浆液、悬浮液等等，通常是在水中的含水溶液。大分子和选择性存在的相容的辅剂如糖、缓冲剂、盐和其它蛋白配制在溶液中，以便提供治疗有效的剂量，防止干燥过程中的降解，增加粉末的分散性，和达到在室温下可接受的粉末的物理和化学稳定性。在一定的选择条件下雾化液体介质，所选择的条件是能够形成平均颗粒粒度在预定值或预定值以下的液滴，然后在一定的选择条件下进行干燥，所选择的条件是能够形成水分含量低于预定界限程度的制剂颗粒。收集干燥的颗粒，并以适宜使用的形式包装，一般包装在单位剂量受器中。优选选择一定的雾化和干燥条件，以便通过单独一步干燥便能够将颗粒干燥至低于目标水分含量，并且生产出在所需粒度范围内的颗粒，这些颗粒在包装之前无需进一步分离(即粒度分级)。在本专利技术方法的第一个优选方面，液体介质中的总固形物含量(包括大分子和辅剂)低于10％，通常在0.5％-10％wt之间。优选的浓度范围为约1％wt-5％wt，且液体介质包括含水溶液。据发现将总固形物浓度控制在5％以下，可明显增强获得在所需粒度范围内即5μm以下，优选在0.4μ本文档来自技高网...

【技术保护点】
可分散性生物大分子干粉的制备方法，所说方法包括： 提供包含预定浓度大分子和辅剂的挥发性液体介质； 在一定的选择条件下雾化液体介质，形成具有平均尺寸小于预定最大值的液滴； 在一定的选择条件下干燥液滴，形成包含生物大分子的复合物料的分散性颗粒，所说的颗粒具有低于预定含量的水分；以及 高产率收集颗粒。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特M普拉茨，托马斯K布鲁尔，特伦斯D博德曼，
申请(专利权)人：吸入治疗系统，
类型：发明
国别省市：US[美国]