新哌嗪衍生物及其制造方法技术

本发明专利技术提供了一种新哌嗪衍生物，其药学上容许的酸加成盐，及其制备方法；特别是指如下通式（１）所示化合物：＄式中，Ｒ＃－［１］及Ｒ＃－［２］分别代表氢原子、取代或非取代的Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［８］烷基、取代或非取代的３－６环的环烷基、取代或非取代的Ｃ＃－［２］－Ｃ＃－［８］不饱和烷基、酮基、取代或非取代的芳香基、取代或非取代的Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［４］烷氧基、取代或非取代的芳香羟基、取代或非取代的氨基、Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［４］低级酯基、Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［４］低级硫代酯基、硫醇基、取代或非取代的羧基、环氧基、取代或非取代的Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［４］低级硫代烷氧基；或Ｒ＃－［１］及Ｒ＃－［２］稠合形成３￣４不饱和或饱和碳环；而Ｒ＃－［３］，Ｒ＃－［４］，Ｒ＃－［５］，Ｒ＃－［６］及Ｒ＃－［７］分别代表氢原子、卤原子、羟基、硝基、Ｃ＃－［１］～Ｃ＃－［４］低级酯基、Ｃ＃－［１］～Ｃ＃－［４］低级烷基、Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［４］低级硫代烷基、取代或非取代的３－６环之环烷基、Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［４］低级烷氧基、Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［４］低级硫代烷氧基、取代或非取代的芳香基、取代或非取代的芳香基低级烷氧基、取代或非取代低级烷基氨基、或以低级烷基取代或非取代的氨基甲酸酯基；或Ｒ＃－［３］，Ｒ＃－［４］，Ｒ＃－［５］，Ｒ＃－［６］及Ｒ＃－［７］其中二个相邻接的基团互相结合，而形成１，２－亚苯基或２，３一亚萘基；＄Ｘ指氧原子、硫原子、取代或非取代的亚氨基；＄Ｙ是结合于芳香族环部分的３位或４位，其中Ｙ是氧原子或－ＮＲ＃－［８］－（其中，Ｒ＃－［８］与上述Ｒ＃－［３］相同）；＄Ｚ指羟基、Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［４］低级烷氧基、Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［４］低级硫代烷氧基、取代或非取代的氧化芳香基、Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［４］低级烷基氨基、可含氮原子１－５的取代或非取代的环状氨基；＄Ａ指－ＣＨ＝或氮原子。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术提供了一种如下通式(1)所示的新哌嗪衍生物、或其药学上容许的酸加成盐，以及其制造方法。 式中，R1及R2分别表氢原子、取代或非取代的C1～C8烷基、取代或非取代的3～6环之环烷基、取代或非取代的C2～C8不饱和烷基、酮基、取代或非取代的芳香基、取代或非取代的C1～C4烷氧基、取代或非取代的芳香羟基、取代或非取代的氨基、C1～C4低级酯基、C1～C4低级硫代酯基、硫醇基、取代或非取代的羧基、环氧基、取代或非取代的C1～C4低级硫代烷氧基；或R1及R2稠合形成3～4不饱和或饱和碳环；R3、R4、R5、R6及R7分别代表氢原子、卤原子、羟基、硝基、C1～C4低级酯基、C1～C4低级烷基、C1～C4低级硫代烷基、取代或非取代的3～6环之环烷基、C1～C4低级烷氧基、C1～C4低级硫代烷氧基、取代或非取代的芳香基、取代或非取代的芳香基低级烷氧基、取代或非取代低级烷基氨基、或以低级烷基取代或非取代的氨基甲酸酯基；或R3、R4、R5、R6及R7其中二个相邻接的基团互相结合，而形成1，2-亚苯基或2，3-亚萘基；X指氧原子、硫原子、取代或非取代的亚氨基；Y是结合于芳香环部分的3位或4位，其中Y是氧或-NR8-(其中R8与上述R3相同)；Z指羟基、C1～C4低级烷氧基、C1～C4低级硫代烷氧基、取代或非取代的氧化芳香基、C1～C4低级烷基氨基、可含氮原子1～5的取代或非取代的环状氨基；A指-CH＝或氮原子；上述基团中C1～C8烷基指甲基、乙基、丙基、异丙基 正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、2-甲基戊基等直链或支链的烷基；C1～C4低级烷基指甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等；取代或非取代的3～6环的环烷基，指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、取代环丙基、取代环戊基、取代环己基等取代或非取代的环烷基；C1～C4低级酯基指羧基利用低级烷基进行酯化的基团；C1～C4低级烷氧基指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等；C1～C4低级硫代烷氧基指硫代甲基、硫代乙基、硫代丙基、硫代异丙基、硫代丁基、叔硫代丁基等；C1～C4低级烷基氨基指甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等；氧化芳香基指苯氧基、取代苯氧基、萘氧基、或取代萘氧基等；可含氮原子1～5为止的环状氨基指吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、哌嗪基等。本专利技术是针对具抗癌活性的相关化合物，经进行长时间研究而所获得的结果，由结果显示，本专利技术者赫然发现本专利技术所揭通式(1)化合物及其酸加成盐具有优越的抗癌效果，且所具毒性极少的惊人事实存在，故造就本专利技术的出现。因此，本专利技术之目的，是提供一种具优越抗癌效果且毒性极少之通式(1)所示化合物及其酸加成盐。本专利技术之另一目的，是提供一种通式(1)化合物及其酸加成盟的制备方法。本专利技术之化合物，可与药学上许可的赋形剂等共同混合，利用药学上通常使用的制剂方式，进行药学制剂的制备，而可使用于多种类肿瘤的预防与治疗。故，本专利技术之另一目的，是提供一种包含以通式(1)化合物或其酸加成盐为有效成分的药学制剂。在本专利技术中，能与通式(1)化合物进行反应而形成酸加成盐的酸类，为药学上许可的无机酸或有机酸，譬如盐酸、溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸；甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、乙醇酸(glycolic acid)、乳酸等有机酸类；甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、酪氨酸、脯氨酸等氨基酸类；甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸等磺酸类。本专利技术中，在制备含有以通式(1)化合物为有效成分的药学制剂时所采用的赋形剂，可使用譬如甘味剂、结合剂、溶解剂、溶解辅助剂、湿润剂、柔和剂、等张化剂、吸著剂、崩坏剂、氧化防止剂、防腐剂、润滑剂、填充剂、芳香剂等；具体而言，则如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素、甘氨酸、硅酸酐、滑石、硬脂酸、硬脂精、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅酸铝镁、淀粉、明胶(gelatine)藻酸、藻酸钠、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠盐、凝胶、水、乙醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、氯化钠、氯化钾、橘子香精、草莓香精、香草精等。至于本专利技术所提供通式(1)化合物的使用量，可依照患者的年龄、性别、病患程度之不同而异。基本上，一天可分一次或数次投与1mg至5000mg左右的药剂量。本专利技术所提供的通式(1)化合物，可利用下列方程式1进行制备。式中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，A，X，Y，Z，是指如同前所述，而Lie则指脱离基，例如卤原子或与磺酰基等。将通式(a)化合物，在-C(＝X)-供给试剂存在下，于通常的有机溶剂中进行反应，便可有效的制得通式(b)化合物。然后在连续的与通式(c)化合物进行反应后，便可获得通式(1)化合物。所谓-C(＝X)-基供给试剂，可采用诸如1，1-羰二咪唑、1，1-羰硫代二咪唑、光气、硫光气、羰二苯酚盐、氯甲酸苯酯等。在该反应中，可使用通常所使用的有机溶剂，诸如四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈等。此外，该反应最好在结合试剂存在下进行为佳。而在该反应中所可以采用的结合试剂，则为一般所通用的无机或有机碱。上述所谓该反应的无机或有机碱，系指氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶、DBU等。使用量则以1当量至1.5当量间，以1至1.1当量为佳。该反应在由3℃至溶剂沸点温度之间，最好在50℃至100℃下进行反应，反应时间为5～48小时，尤以10～24小时为佳。-C(＝X)-基供给试药的使用量是在1～1.5当量间，以1～1.1当量为佳。依照上述方法，而可制得下列化合物。 上述式中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，A，X，Y，Z均如同上述所定义。通式(a)所示化合物在已有技术(Med，Chem.，1992，35，3784，3792)中记载，也可利用类似方法制备。本专利技术所提供通式(1)化合物中，当Y为-NR8-时，可依照下列方程式II进行制备。方程式II 其中，式R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，A，X，Z如上述定义。在上述通式(1a)所示的化合物中，采用R8供给试剂，便可有效的制备通式(1b)化合物。在该反应中所采用的R8供给试剂，指C1～C8的低级烷基卤化物、C1～C8的低级烷基磺酸酯类、取代或非取代C3～C8环烷基卤化物、芳基卤化物、取代或非取代C3～C8环烷基磺酯类、芳基磺酸酯类等。所谓C1～C8低级烷基卤化物，指氯化甲烷、溴化甲烷、碘化甲烷、氯化乙烷、溴化乙烷、碘化乙烷、氯化丙烷，溴化丙烷、碘化丙烷、氯化丁烷、溴化丁烷、碘化丁烷、氯化戊烷、溴化戊烷、碘化戊烷、溴化乙酸乙酯等。所谓C1～C8低级烷基磺酸酯类，指甲基磺酸酯、乙基磺酯酯、丙基磺本酯、丁基磺酸酯、戊基磺酸酯等。所谓取代或非取代C3～C8环烷基卤化物，指氯化环丙烷、溴化环丙烷、碘化环丙烷、氯化环丁烷、溴化环丁烷、碘化环丁烷、氯化环戊烷、溴化环戊烷、碘化环戊烷、氯化环己烷、溴化环己烷、碘化环己烷、氯化甲基环丙烷、溴化甲基环丙烷、碘化甲基环丙烷、氯化甲基环丁烷、溴化甲基环丁烷、碘化甲基环丁烷、氯化本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（１）所示化合物，或其药学上容许的酸加酸加成盐。 ＊＊＊ （Ⅰ） 式中，Ｒ↓［１］及Ｒ↓［２］分别代表氢原子、取代或非取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［８］烷基、取代或非取代的３～６环的环烷基、取代或非取代的Ｃ↓［２］～Ｃ↓［８］不饱和烷基、酮基、取代或非取代的芳香基、取代或非取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷氧基、取代或非取代的芳香羟基、取代或非取代的氨基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］低级酯基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］低级硫代酯基、硫醇基、取代或非取代的羧基、环氧基、取代或非代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］低级硫代烷氧基；或Ｒ↓［１］及Ｒ↓［２］稠合形成３～４不饱和或饱和碳环； Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］及Ｒ↓［７］分别代表氢原子、卤原子、羟基、硝基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］低级酯基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］低级烷基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］低级硫代烷基、取代或非代的３～６环之环烷基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］低级烷氧基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］低级硫代烷氧基、取代或非取代的芳香基、取代或非取代的芳香基低级烷氧基、取代或非取代低级烷基氨基、或以低级烷基取代的非取代的氨基甲酸酯基；或Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］及Ｒ↓［７］其中二个相邻接的基团互相结合，而形成１，２－亚苯基或２，３－亚萘基； Ｘ指氧原子、硫原子、取代或非取代的亚氨基； Ｙ是结合于芳香族环部分的３位或４位，其中Ｙ是氧或－ＮＲ↓［８］－（其中Ｒ↓［８］与上述Ｒ↓［３］相同）； Ｚ指羟基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］低级烷氧基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］低级硫代烷氧基、取代或非取代的氧化芳香基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］低级烷基氨基、可含氮原子１～５的取代或非取代的环状氨基； Ａ指－ＣＨ＝或氮原子。...

【技术特征摘要】
KR 1996-6-29 1996/25825;KR 1996-6-29 1996/25826;KR1，通式(1)所示化合物，或其药学上容许的酸加酸加成盐。式中，R1及R2分别代表氢原子、取代或非取代的C1～C8烷基、取代或非取代的3～6环的环烷基、取代或非取代的C2～C8不饱和烷基、酮基、取代或非取代的芳香基、取代或非取代的C1～C4烷氧基、取代或非取代的芳香羟基、取代或非取代的氨基、C1～C4低级酯基、C1～C4低级硫代酯基、硫醇基、取代或非取代的羧基、环氧基、取代或非代的C1～C4低级硫代烷氧基；或R1及R2稠合形成3～4不饱和或饱和碳环；R3、R4、R5、R6及R7分别代表氢原子、卤原子、羟基、硝基、C1～C4低级酯基、C1～C4低级烷基、C1～C4低级硫代烷基、取代或非代的3～6环之环烷基、C1～C4低级烷氧基、C1～C4低级硫代烷氧基、取代或非取代的芳香基、取代或非取代的芳香基低级烷氧基、取代或非取代低级烷基氨基、或以低级烷基取代或非取代的氨基甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：义焕，郑淳侃，李淳焕，权镐皙，李在雄，姜东旭，周定坪，李英熙，
申请(专利权)人：三进制药株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]