对PPAR-γ具有激动剂活性的取代的4-羟基-苯基alcanoic acid衍生物制造技术

＊＊＊ 具有式（Ⅰ）的化合物，其中Ａ选自：（ｉ）苯基，其中所述苯基任选被一个或多个下列基团取代：卤原子、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－３］烷氧基、Ｃ↓［１－３］氟代烷氧基、氰基或－ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］，其中Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］独立为氢或Ｃ↓［１－３］烷基；（ｉｉ）含有至少一个选自氧、氮和硫的杂原子的５或６元杂环基；和（ｉｉｉ）稠合的双环（ａ），其中环Ｃ代表如上（ｉｉ）中所定义的杂环基，该双环通过环Ｃ的环原子连接于基团Ｂ上；Ｂ选自：（ｉｖ）Ｃ↓［１－６］亚烷基；（ｖ）－ＭＣ↓［１－６］亚烷基或Ｃ↓［１－６］亚烷基ＭＣ↓［１－６］亚烷基，其中Ｍ为Ｏ、Ｓ或－ＮＲ↑［２］，其中Ｒ↑［２］代表氢或Ｃ↓［１－３］烷基；（ｖｉ）含有至少一个氮杂原子并任选含有至少另外一个选自氧、氮和硫的杂原子，并任选被Ｃ↓［１－３］烷基取代的５或６元杂环基；和（ｖｉｉ）Ｈｅｔ－Ｃ↓［１－６］亚烷基，其中Ｈｅｔ代表如上（ｖｉ）所定义的杂环基；Ａｌｋ代表Ｃ↓［１－３］亚烷基；Ｒ↑［１］代表氢或Ｃ↓［１－３］烷基；Ｚ选自：（ｖｉｉｉ）－（Ｃ↓［１－３］亚烷基）苯基，其中所述苯基任选被一个或多个卤原子取代；和（ｉｘ）－ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］，其中Ｒ↑［３］代表氢或Ｃ↓［１－３］烷基，Ｒ↑［４］代表－Ｙ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｔ－Ｒ↑［５］或－Ｙ－（ＣＨ（ＯＨ））－Ｔ－Ｒ↑［５］。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及某些新的化合物、其制备方法、含有它们的药用组合物以及它们在医疗领域中的应用。更具体地讲，它涉及对过氧物酶体增生剂活化的受体γ(PPAR-γ)显示活化作用，包括激动剂活性从而使它们能够调节哺乳动物血糖水平的化合物。尽管作为口服降血糖药物，胰岛素、磺酰脲类(如氯磺丙脲、甲磺丁脲、甲磺氮脲)和双胍类(如苯乙双胍、二甲双胍)已广泛应用，但是对于Ⅱ型或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)的治疗仍不能令人满意。对于NIDDM的治疗通常由饮食和运动结合开始，随着病情发展口服降糖药(如磺酰脲类)，更严重的情况下用胰岛素。不幸的是，现有的降糖药具有多种不需要的毒性作用，因此限制了它们在治疗NIDDM中的应用。因此，急需开发毒性更少或在其它药物无效的情况下奏效的新的降糖药。在过去的十年中，作为有效的抗糖尿病药物，出现了一类称为噻唑烷二酮的化合物(如美国专利5089514、4342771、4367234、4340605、5306726)，它们在NIDDM动物模型中提高靶组织(骨骼肌、肝、脂肪)的胰岛素敏感性，并且在这些动物模型中也降低脂质和胰岛素的水平。最近证明噻唑烷二酮troglitazone在患葡萄糖耐受不良(发展成NIDDM之前的代谢性疾病)的病人中与患NIDDM的病人中具有相同的有益的作用(J.J.Nolan等，N.Eng.J.Med.1188-1193,331(1994))。尽管其作用机理不清楚，噻唑烷二酮并不引起胰岛素分泌或胰岛素受体结合位点数目或亲合力的增加，表明噻唑烷二酮在胰岛素信号串联中可以扩大受体后反应(J.R.Colca和D.R.Morton，“抗高血糖的噻唑烷二酮ciglitazone及其类似物”于New Antidiabetic Drugs,C.J.Bailey和P.R.Flatt,eds,Smith-Gordon,New York,255-261(1990))。在体外，噻唑烷二酮也可以诱导前脂细胞系的脂细胞分化(A.Hiragun等，J.Cell.Physiol.124-130,134(1988)；R.F.Kleitzen等，Mol.Pharmacol.393-398,41(1992))。用噻唑烷二酮pioglitazone治疗前脂细胞系导致脂细胞特定的基因aP2和adipsin以及葡萄糖转运蛋白GLUT-1和GLUT-4表达增加，这表明在体内观察到的噻唑烷二酮的降血糖的作用可能是通过脂肪组织介导的。最近，发现了命名为过氧物酶体增生剂-活化受体γ(PPAR-γ)的配体-活化转录因子的类固醇/甲状腺/视黄醛类受体超家族的一个单独的成员。PPAR-γ为由独立的基因编码的紧密相关的PPARs的亚家族中的一个(C.Dreyer等，Cell 879-887,68(1992)；A.Schmidt等，Mol.Endocrinol.1634-1641,6,(1992)；Y.Zhu等,J.Biol.Chem.26817-26820,268(1993)；S.A.Kliewer等，Proc.Nat.Acad.Sci.USA 7355-7359,91(1994))。已分离了三种哺乳动物的PPARs并命名为PPAR-α、PPAR-γ和NUC-1。这些PPARs通过与DNA序列元件(称为PPAR反应元件(PPRE))结合而调节靶基因的表达。到目前为止，在许多基因编码蛋白(调节脂质代谢)的增强子中鉴定了PPRE’s，提示PPARs在脂肪形成信号串联和脂质体内平衡中起关键作用(H.Keller和W.Wahli,TrendsEndocrin.Met.291-296,4(1993))。目前报道噻唑烷二酮为PPAR-γ的有效的和选择性的激活剂并可与PPAR-γ受体直接结合(J.M.Lehmann等,J.Biol.Chem.12953-12956,270(1995))，提供PPAR-γ是噻唑烷二酮起治疗作用的可能的靶的证据。现在我们发现新的一组结合并激活PPAR-γ受体的化合物。这些化合物也显示良好的降低血糖的活性，并因此用于治疗和/或预防高血糖、血脂异常，特别是用于治疗Ⅱ型糖尿病。这些化合物也适用于治疗和/或预防其它疾病，包括Ⅰ型糖尿病、高甘油三酯血、X综合征、抗胰岛素性、心力衰竭、糖尿病性血脂异常、高脂血、高胆固醇血症、高血压和心血管疾病，特别是动脉粥样硬化症。此外，这些化合物适用于调节食欲和具有下列异常的患者的食物摄取肥胖、厌食贪食症和神经性厌食症。因此，本专利技术涉及具有下式(Ⅰ)的化合物或其互变异构体，和/或其药学上可接受的盐或溶剂化物 其中A选自(ⅰ)苯基，其中所述苯基任选被一个或多个下列基团取代卤原子、C1-6烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟代烷氧基、氰基或NR7R8，其中R7和R8独立为氢或C1-3烷基；(ⅱ)含有至少一个选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂环基；和(ⅲ)稠合的双环 其中，环C代表如上(ⅱ)中所定义的杂环基，该双环通过环C的环原子连接于基团B上；B选自(ⅳ)C1-6亚烷基；(ⅴ)-MC1-6亚烷基或C1-6亚烷基MC1-6亚烷基，其中M为O、S或-NR2R2，其中R2代表氢或C1-3烷基；(ⅵ)含有至少一个氮杂原子并任选含有至少另外一个选自氧、氮和硫的杂原子，并任选被C1-3烷基取代的5或6元杂环基；(ⅶ)Het-C1-6亚烷基，其中Het代表如上(ⅵ)所定义的杂环；Alk代表C1-3亚烷基；R1代表氢或C1-3烷基；Z选自(ⅷ)-(C1-3亚烷基)苯基，其中所述苯基任选被一个或多个卤原子取代；和(ⅸ)-NR3R4，其中R3代表氢或C1-3烷基，R4代表-Y-(C=O)-T-R5或-Y-(CH(OH))-T-R5，其中(a)Y代表键、C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C4-6亚环烷基或亚环烯基、如上(ⅵ)所定义的杂环基或任选被一个或多个C1-3烷基和/或一个或多个卤原子取代的苯基；(b)T代表键、C1-3亚烷氧基、-O-或-N(R6)-，其中R6代表氢或C1-3烷基；(c)R5代表C1-6烷基、C4-6环烷基或环烯基、苯基(任选被一个或多个下列基团取代卤原子、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C0-3亚烷基NR9R10(其中R9和R10分别独立为氢、C1-3烷基、-SO2C1-3烷基或-CO2C1-3烷基、-SO2NHC1-3烷基)、C0-3亚烷基CO2H、C0-3亚烷基CO2C1-3烷基或-OCH2C(O)NH2)、如上(ⅱ)定义的5或6元杂环基、稠合的双环 其中环D代表含有至少一个选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂环基并任选被(=O)取代，该双环通过环D的环原子与T连接或-C1-6亚烷基MR11,M为O、S或-NR2，其中R12和R11独立为氢或C1-3烷基。本领域的技术人员可以认识到式(Ⅰ)化合物中存在立构中心。因此，本专利技术包括式(Ⅰ)化合物的所有立体异构体和几何异构体并不仅包括外消旋化合物而且包括旋光异构体。当需要式(Ⅰ)化合物作为单一的对映体时，可以通过拆分最终产物或通过从异构体纯的原料或任何方便的中间体经立体有择合成获得。可以通过本领域已知的任何适当的方法进行最终产物、中间体或原料的拆分(例如见E.L.Eliel(McgrawHill,1962)的Stereochem本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其互变异构体，和／或其药学上可接受的盐或溶剂化物： Ａ－Ｂ－Ｏ－＊ （Ⅰ） 其中 Ａ选自： （ｉ）苯基，其中所述苯基任选被一个或多个下列基团取代：卤原子、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－３］烷氧基、Ｃ↓［１－３］氟代烷氧基、氰基或－ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］，其中Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］独立为氢或Ｃ↓［１－３］烷基； （ｉｉ）含有至少一个选自氧、氮和硫的杂原子的５或６元杂环基：且 （ｉｉｉ）稠合的双环 ＊＊＊ 其中，环Ｃ代表如上（ｉｉ）中所定义的杂环基，该双环通过环Ｃ的环原子连接于基团Ｂ上； Ｂ选自： （ｉｖ）Ｃ↓［１－６］亚烷基； （ｖ）－ＭＣ↓［１－６］亚烷基或Ｃ↓［１－６］亚烷基ＭＣ↓［１－６］亚烷基，其中Ｍ为Ｏ、Ｓ或－ＮＲ↑［２］，其中Ｒ↑［２］代表氢或Ｃ↓［１－３］烷基； （ｖｉ）含有至少一个氮杂原子并任选含有至少另外一个选自氧、氮和硫的杂原子，并任选被Ｃ↓［１－３］烷基取代的５或６元杂环基；和 （ｖｉｉ）Ｈｅｔ－Ｃ↓［１－６］亚烷基，其中Ｈｅｔ代表如上（ｖｉ）所定义的杂环基； Ａｌｋ代表Ｃ↓［１－３］亚烷基； Ｒ↑［１］代表氢或Ｃ↓［１－３］烷基； Ｚ选自： （ｖｉｉｉ）－（Ｃ↓［１－３］亚烷基）苯基，其中所述苯基任选被一个或多个卤原子取代；和 （ｉｘ）－ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］，其中Ｒ↑［３］代表氢或Ｃ↓［１－３］烷基，Ｒ↑［４］代表－Ｙ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｔ－Ｒ↑［５］或－Ｙ－（ＣＨ（ＯＨ））－Ｔ－Ｒ↑［５］，其中： （ａ）Ｙ代表键、Ｃ↓［１－６］亚烷基、Ｃ↓［２－６］亚链烯基、Ｃ↓［４－６］亚环烷基或亚环烯基、如上（ｖｉ）所定义的杂环基或任选被一个或多个Ｃ↓［１－３］烷基和／或一个或多个卤原子取代的苯基； （ｂ）Ｔ代表键、Ｃ↓［１－３］亚烷氧基、－Ｏ－或－Ｎ（Ｒ↑［６］）－，其中Ｒ↑［６］代表氢或Ｃ↓［１－３］烷基； （ｃ）Ｒ↑［５］代表Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［４－６］环烷基或环烯基、苯基（任选被一个或多个下列基团取代：卤原子、Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［１－３］烷氧基、Ｃ↓［０－３］亚烷基ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］（其中Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］分别独立为氢、Ｃ↓［１－３］烷基、－ＳＯ↓［２］Ｃ↓［１－３］烷基或－ＣＯ↓［２］Ｃ↓［１－３］烷基、－ＳＯ↓［２］ＮＨＣ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［０－３］亚烷基ＣＯ↓［２］Ｈ、Ｃ↓［０－３］亚烷基ＣＯ↓［２］Ｃ↓...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：TM威尔森，小RA穆克，I卡尔多，BR亨克，DN迪顿，JL科林斯，JE科布，M布拉肯，MJ夏普，JM奥卡拉汉，GA埃里克森，GE博斯韦尔，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]